空腹血糖對新發上消化道出血發病風險的影響：前瞻性隊列研究

李興雨，馬一涵，史旋，李欣然，劉玥，閆松，張艷敏，吳壽嶺，張超*

上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）是臨床常見重大疾病之一，嚴重危害患者身體健康和生命安全。據統計，UGIB發病率為47～172/10萬人年［1-3］，但近15年內報道UGIB發病率的4項前瞻性隊列研究均是基于西方國家人群［4-7］，并未見基于中國人群的前瞻性隊列研究。2018年美國的一項研究結果顯示，UGIB在入院常見診斷總排名中位居第六，在急診常見診斷排名中位居第五，且UGIB的總經濟負擔在不斷增加［8］；另有研究表明，住院患者中UGIB患者的平均治療費用約為普通患者的3倍，會給患者家庭及社會造成沉重的經濟負擔［9-10］。

既往研究已證實高齡、肝硬化、服用抗凝藥物等為UGIB的危險因素，近年有研究發現糖尿病也是UGIB的危險因素〔OR=1.41，95%CI（1.19，1.70）〕［11］，但目前多數研究集中于糖尿病對特定人群UGIB發病風險的影響［12-14］，尚無關于空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）對新發UGIB發病風險影響的研究報道。本研究利用開灤研究（臨床試驗注冊號：Chi-CTRTRNC-11001489）資料進行前瞻性隊列研究，探討了FBG對新發UGIB發病風險的影響，以期為制定不同FBG人群UGIB防治策略提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 開灤研究起自2006年，每2年隨訪1次，隨訪內容包括問卷調查（涉及社會人口學信息、生活方式、疾病既往史和家族史等）、基本體檢項目、血液指標（包括血常規、血生化指標等）。本研究對象來源于開灤研究隊列，為參加2006年度第一次健康體檢的開灤集團在職及離退休職工。參加2006年度開灤集團健康體檢且能獨立完成調查問卷、接受檢查者共101 510例，排除2006年度健康體檢報告中FBG數據缺失者1 239例及有UGIB病史者268例，本研究最終納入100 003例并形成觀察隊列。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）參加2006年度開灤集團健康體檢；（2）無認知障礙，能完成問卷調查；（3）無嚴重殘疾，能自動行走并接受檢查；（4）同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）2006年度健康體檢報告中FBG數據缺失；（2）2006年度第一次體檢時即有UGIB病史。本研究遵照《赫爾辛基宣言》，并通過開灤總醫院倫理委員會批準（批號：200608）。

1.3 檢測方法 FBG的檢測采用己糖激酶法，體檢者檢測前至少空腹8 h，并統一于7：00～9：00完成肘前靜脈采血，然后由專業檢驗師分離并提取血清，并在4 h內采用日立7600自動生化分析儀完成檢測；其他血生化指標的檢測、流行病學調查內容、人體測量學指標的測量等詳見本課題組前期研究［15-16］。血常規指標檢測需抽取體檢者體檢當日晨起空腹肘靜脈血，其中血小板計數采用SYSMEX-XN 3000型血細胞分析儀進行檢測，血紅蛋白采用SLS-Hb測定法進行檢測。

1.4 分組方法 依據《中國2型糖尿病防治指南（2017年）》［17］中糖代謝狀態分類標準及FBG將100 003例體檢者分為正常血糖組79 966例（無糖尿病病史、無服用降糖藥物史、無注射胰島素史且FBG<6.1 mmol/L）、糖尿病前期組7 645例（無糖尿病病史、無服用降糖藥物史、無注射胰島素史且6.1 mmol/L≤FBG<7.0 mmol/L）、糖尿病組12 392例（有糖尿病病史或服用降糖藥物史或注射胰島素史或FBG≥7.0 mmol/L）。

1.5 新發UGIB的診斷標準 依據《消化道靜脈曲張及出血的內鏡診斷和治療規范試行方案（2009年）》［18］和《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南（2018年，杭州）》［19］，將既往無UGIB病史的體檢者在隨訪期間發生的UGIB定義為新發UGIB。

1.6 相關定義或標準 近1年平均每天至少吸1支煙且持續時間>1年定義為吸煙；近1年平均飲白酒（酒精含量>50%）≥100 ml/d且持續時間>1年定義為飲酒；體育鍛煉指進行體育鍛煉≥3次/周且持續時間≥30 min/次；體質指數=體質量（kg）/身高2（m2）；全身性疾病包括實體腫瘤及血液系統疾病（包括血小板減少癥、過敏性紫癜、再生障礙性貧血、慢性粒細胞白血病、淋巴瘤）。

1.7 隨訪時間與終點事件的確定 以2006年度第一次參加開灤集團健康體檢為隨訪起點，以新發UGIB為終點事件（發生2次及以上UGIB者以首次發生UGIB為終點事件），未發生UGIB但死亡者以死亡時間為隨訪截止日期，未發生UGIB及死亡者末次隨訪截止日期定為2018-12-31。隨訪期間，每年由經過培訓的醫務人員查閱體檢者在開灤集團所屬各醫院及市醫保定點醫院的疾病診斷并記錄終點事件，所有診斷由專業醫師根據患者住院病歷進行確認。

1.8 統計學方法 由開灤集團所屬各醫院經過統一培訓的醫務人員錄入體檢數據，之后由開灤總醫院匯總并上傳至Oracle數據庫，采用SAS 9.4軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料以相對數表示，采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法計算三組體檢者新發UGIB累積發病率，并進行Log-rank檢驗；計算三組體檢者UGIB人年發病率（發病密度）；采用COX比例風險回歸模型分析探究FBG對新發UGIB的影響，并進行敏感性分析以排除肝硬化、服用阿司匹林及全身性疾病對研究結果造成的影響，即分別去除伴有肝硬化、服用阿司匹林及伴有全身性疾病的體檢者后重復進行COX比例風險回歸模型分析。采用雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

本研究背景：

上消化道出血（UGIB）是臨床常見重大疾病之一，嚴重威脅患者生命安全，作為UGIB危險因素之一的糖尿病已逐漸受到重視，但目前尚無關于空腹血糖（FBG）對新發UGIB發病風險影響的研究報道。

本研究創新性：

本研究分析了體檢者新發UGIB發病密度及糖尿病、糖尿病前期（FBG升高但未達到糖尿病診斷標準）體檢者新發UGIB發病風險，為不同FBG對UGIB發病風險的影響研究提供了必要的完善和補充。

本研究價值：

開灤研究隊列相對固定、樣本量大、隨訪性好、可信度高，本研究基于開灤研究資料進行前瞻性隊列研究，發現FBG≥6.1 mmol/L即可增加新發UGIB發病風險，一定程度上揭示了FBG與新發UGIB的關聯，提示臨床對于UGIB的防治除了要積極管理糖尿病患者FBG外，還要重視糖尿病前期患者FBG的控制，以更好地降低新發UGIB發病風險。

本研究局限性：

（1）本研究僅以基線FBG為依據進行分組，未充分考慮基線FBG正常但在平均隨訪10余年期間發展為糖尿病前期或糖尿病的體檢者，可能有所低估糖尿病前期和糖尿病的作用；（2）開灤研究主要研究方向為心血管疾病，雖涉及UGIB相關資料，但仍有部分資料不夠完整，如服用阿司匹林、全身性疾病、消化性潰瘍等；（3）本研究對象限于參加2006年度第一次健康體檢的開灤集團在職及離退休職工，且男性比例較高、有一定地域限制，人群代表性可能會受到一定的影響，因此研究結果仍需在其他人群進一步驗證。

2 結果

2.1 基線資料 100 003例體檢者隨訪2 d～15年，平均隨訪時間為（10.6±1.7）年，失訪率為9.96%（9 960/100 003）。三組體檢者年齡、收縮壓、體質指數、血小板計數、血紅蛋白、FBG、總膽固醇、血肌酐、尿酸、男性比例、吸煙率、飲酒率、體育鍛煉比例、服用阿司匹林者所占比例比較，差異有統計學意義（P<0.05）；三組體檢者肝硬化、全身性疾病發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05，見表 1～2）。

2.2 新發UGIB情況 100 003例體檢者共新發UGIB 942例，發病密度為8.91/萬人年。正常血糖組、糖尿病前期組、糖尿病組隨訪時間分別為851 103.76、80 392.91、125 968.98人年，新發UGIB例數分別為711、84、147例（見表3），發病密度分別為8.35/萬人年、10.45/萬人年、11.67/萬人年。正常血糖組、糖尿病前期組、糖尿病組UGIB累積發病率分別為1.13%、1.41%、1.60%；Kaplan-Meier曲線顯示新發UGIB累積發病率隨FBG升高而升高，Log-rank檢驗結果顯示三組體檢者新發UGIB累積發病率比較，差異有統計學意義（χ2=14.84，P<0.01，見圖1）。

圖1 三組新發UGIB累積發病率的Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier curve for cumulative incidence of new-onset UGIB among the three groups

表1 三組體檢者基線資料比較（ ±s）Table 1 Comparison of baseline data among the three groups

表1 三組體檢者基線資料比較（ ±s）Table 1 Comparison of baseline data among the three groups

注：1 mm Hg=0.133 kPa

尿酸（μmol/L）正常血糖組 79 966 50.7±12.7 129±21 24.8±3.5 200.07±45.03 146.8±22.6 5.0±0.6 4.90±1.13 91.78±28.70 290.16±82.84糖尿病前期組 7 645 52.8±11.0 136±21 25.9±3.5 198.64±45.02 148.2±28.1 6.4±0.2 5.14±1.18 91.76±35.11 297.34±84.92糖尿病組 12 392 58.4±11.5 138±22 25.9±3.5 190.13±45.45 147.7±25.1 8.3±3.3 5.13±1.25 93.42±37.93 288.05±92.77 F值 2077.68 1099.78 717.02 240.77 16.67 39227.1 318.57 15.79 31.03 P值 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01組別 例數年齡（歲） 收縮壓（mm Hg）體質指數（kg/m2）血小板計數（×109/L）血紅蛋白（g/L）FBG（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）血肌酐（mmol/L）

表2 三組體檢者基線資料比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of baseline data among the three groups

表3 三組體檢者不同隨訪時間新發UGIB發生情況（n/N）Table 3 Incidence of new-onset UGIB among the three groups as follow-up

2.3 FBG對新發UGIB影響的COX比例風險回歸模型分析及敏感性分析 以正常血糖組為參照，以分組（賦值：正常血糖組=1，糖尿病前期組=2，糖尿病組=3）為自變量，以新發UGIB（賦值：否=0，是=1）為因變量進行COX比例風險回歸模型分析，結果顯示，糖尿病前期組、糖尿病組體檢者新發UGIB發病風險分別是正常血糖組的1.30倍〔HR=1.30，95%CI（1.03，1.63），P=0.03〕、1.43 倍〔HR=1.43，95%CI（1.20，1.71），P<0.01〕（模型一）；校正年齡、性別后，糖尿病組體檢者新發UGIB發病風險是正常血糖組的1.22倍〔HR=1.22，95%CI（1.02，1.46），P=0.03〕（模型二）；進一步校正收縮壓、體質指數、血小板計數、血紅蛋白、總膽固醇、血肌酐、尿酸、吸煙、飲酒、體育鍛煉、肝硬化、服用阿司匹林及全身性疾病后，糖尿病前期組、糖尿病組體檢者新發UGIB發病風險分別是正常血糖組的1.30倍〔HR=1.30，95%CI（1.02，1.66），P=0.03〕、1.35 倍〔HR=1.35，95%CI（1.09，1.67），P<0.01〕（模型三），詳見表4。依次排除伴有肝硬化（n=321）、服用阿司匹林（n=3 373）、伴有全身性疾病（n=386）的體檢者后進行敏感性分析，結果與之前基本一致（見表5），說明COX比例風險回歸模型分析結果穩定、可靠。

3 討論

本研究結果顯示，開灤研究隊列中參加2006年度第一次健康體檢的開灤集團在職及離退休職工新發UGIB發病密度為8.91/萬人年（942/100 003），與冰島（8.7/萬人年）［4］、希臘（9.5/萬人年）［5］及意大利（8.9/萬人年）［6］的前瞻性隊列研究結果非常相近。筆者通過查閱國內外文獻發現，目前尚無關于糖尿病前期及糖尿病人群UGIB發病密度的研究報道，本研究結果顯示，糖尿病前期組、糖尿病組體檢者新發UGIB發病密度分別為10.45/萬人年（84/ 7 645）、11.67/萬人年（147/12 392），均明顯高于正常血糖組的8.35/萬人年（711/79 966）。

表4 FBG對新發UGIB發病風險影響的COX比例風險回歸模型分析Table 4 COX proportional hazard regression model analysis for the influence of FBG on risk of new-onset UGIB

表5 FBG對新發UGIB發病風險影響的敏感性分析Table 5 Sensitivity analysis for the influence of FBG on risk of new-onset UGIB

CHI等［14］通過于2017年回顧性分析4 728例服用非甾體抗炎藥的老年（>60歲）患者的臨床資料發現，糖尿病可使UGIB發病風險增加1.41倍。本研究結果顯示，新發UGIB發病密度及累積發病率隨FBG升高而越高，提示FBG是新發UGIB發病的影響因素；進一步進行COX比例風險回歸模型分析并校正混雜因素后發現，糖尿病前期組、糖尿病組體檢者新發UGIB發病風險分別是正常血糖組的1.30、1.35倍，且分別排除伴有肝硬化、服用阿司匹林、伴有全身性疾病的體檢者后進行的敏感性分析結果并未改變，說明糖尿病前期和糖尿病均是新發UGIB發病的獨立危險因素。基于歐洲人群的研究結果顯示，糖尿病會使UGIB發病風險增加1.15～1.76倍［12-13］，本研究結果與之一致。筆者通過查閱國內外文獻亦未發現關于糖尿病前期與新發UGIB關系的研究報道，本研究首次證實糖尿病前期體檢者新發UGIB發病風險較正常血糖體檢者明顯升高，提示對于UGIB的防治，應同樣重視糖尿病前期患者。

除糖尿病前期和糖尿病外，本研究發現的新發UGIB發病危險因素還包括年齡、性別、收縮壓、血小板計數、肝硬化、全身性疾病，而增齡、男性、收縮壓升高、肝硬化是目前公認的UGIB發病危險因素，其中以肝硬化作用最為顯著，有研究證實肝硬化可通過門靜脈高壓所致脾功能亢進、增加出血風險等使UGIB發病風險升高8.55倍［20］。另有研究表明，極易導致皮膚黏膜及各大臟器出血的全身性疾病可使UGIB發病風險升高2.51倍，而血小板在血管損傷時具有凝血、止血作用，血小板計數升高對UGIB的發病具有一定保護作用［21-22］。

UGIB的發病機制復雜且多樣，而FBG升高引發UGIB的可能機制包括以下3個方面：（1）糖尿病前期患者已存在不同程度微血管及大血管病變［23］，糖尿病患者氧化應激反應及多元醇代謝增強、蛋白激酶C激活等亦可導致微血管病變，進而引起胃黏膜損傷、出血［24-25］；（2）糖尿病患者體內促炎性細胞因子釋放增加，血管生成受抑制，導致組織愈合延遲［26］；（3）糖尿病前期及糖尿病患者均存在神經病變，可導致痛覺遲鈍及診治延誤，胃黏膜損傷、出血等易進展為UGIB［27-28］。本研究證實新發UGIB發病密度隨FBG升高而升高，提示臨床應注意加強早期對FBG的控制效果。

需要指出的，本研究不僅證實糖尿病是新發UGIB的獨立危險因素，還證實糖尿病前期亦是新發UGIB的獨立危險因素，也可以說FBG≥6.1 mmol/L即可增加新發UGIB發病風險，這為不同FBG對UGIB發病風險的影響研究提供了必要的完善和補充，對于合理控制FBG具有重要指導意義。因此，建議臨床不僅要積極管理糖尿病患者FBG，也要對糖尿病前期患者給予足夠重視，并通過對FBG≥6.1 mmol/L者進行早期宣教、膳食和運動干預、定期監測血糖等而盡早將其FBG控制在6.1 mmol/L以下，以降低UGIB發病風險。

作者貢獻：李興雨、吳壽嶺、張超負責文章的構思，研究的設計、實施與可行性分析，論文的修訂及文章的質量控制及審校；李興雨、馬一涵、史旋、李欣然、劉玥、閆松、張艷敏負責數據收集、整理及統計學處理；李興雨、張超負責結果的分析與解釋，進行撰寫論文等。

本文無利益沖突。