腸道菌群和呼吸系統疾病相關性的研究進展

肖鍶瑤，張紓難

隨著微生物分析技術和生物信息學的發展，如高通量微生物16SrRNA基因測序技術極大地豐富了微生物的檢測手段，微生物研究進入一個新的階段。腸道是重要的免疫器官，是免疫細胞發育的關鍵部位［5］。腸道菌群及其代謝物通過調節遠端器官的免疫功能影響疾病的發生發展是目前研究的熱點問題之一，如“菌群-腸-腦軸”［6］、“菌群-腸-肝軸”［7］的提出說明腸道菌群和腦、肝臟等器官及相關疾病存在密切聯系。近年來，“腸-肺軸”越來越受到人們的關注，研究表明，呼吸系統疾病和抗生素的使用常導致腸道菌群多樣性和菌群結構的改變，而多種腸道疾病如潰瘍性結腸炎等同樣會引起呼吸系統癥狀和呼吸道菌群改變，腸道微生物制劑的應用有助于減輕肺部癥狀和預防肺部疾病［8-11］。本文檢索了中英文數據庫2015-01-01至2020-06-10有關“腸道菌群”“腸道微生物群”“腸道微生態”“肺-腸軸”的文獻，將最新研究進展進行綜述，以期為呼吸系統疾病的發病機制研究和治療提供新的思路。

本文要點：

（1）總結了腸道菌群和呼吸道菌群的組成、結構、來源，以及其在疾病發生過程中可能的作用機制；（2）分別從中西醫角度探討了腸道菌群與多種呼吸系統疾病之間的交互影響，深入闡述了人體“腸-肺軸”在生理、病理上的聯系；（3）對多系統之間的交互作用和中醫藥的作用機制提出了展望。

1 腸道菌群和呼吸道菌群概述

腸道菌群的數量和種類極其豐富，其生物群特征通過簡易取材的糞便分析即可得到，是目前對于微生態系統研究最深入的領域。腸道菌群的相對豐度在門水平上相對保守，最常見的4個細菌門為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門；在種屬水平上，腸道菌群則存在顯著的個體差異，其中擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、糞桿菌屬、梭菌屬、梭狀芽孢桿菌屬和乳酸菌屬則是最常見的細菌菌屬［3］。腸道菌群的組成和微生物群結構受到宿主基因、分娩方式、年齡、飲食、環境空氣暴露、抗生素、肥胖和過敏等一系列因素影響［4，12-15］，健康人腸道菌群維持動態平衡，微生態環境相對穩定，為生命體的能量供給、免疫系統發育等生理過程提供支持。

目前認為腸道菌群參與疾病發生的機制包括影響腸道屏障功能、腸道黏膜免疫以及腸道微生物代謝物短鏈脂肪酸的調節作用。位于結腸隱窩入口處的杯狀細胞激活Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）和核苷酸寡聚化結構域樣受體（nucleotide binding oligomerization domain-like receptors，NLR）的配體觸發相鄰杯狀細胞（goblet cell，GC）中黏蛋白MUC2的分泌和釋放，產生細胞間縫隙連接信號，形成具有兩層黏液層的物理屏障，將腸腔內微生物群與宿主上皮隔開，保護結腸隱窩不受穿透內黏液層的細菌侵襲［16］，腸道菌群紊亂導致腸道內杯狀細胞產生的黏蛋白MUC2、緊密連接蛋白ZO-1減少，腸道黏膜通透性升高，物理屏障破裂，腸道共生菌及代謝產物透過黏膜屏障發生移位，誘發炎性反應和黏膜損傷［17］。受到病原微生物侵襲時，可以觀察到腸黏膜的一系列免疫反應，如自然殺傷細胞（natural killer cell，NK細胞）對病原體的識別殺傷，樹突狀細胞（dendritic cells，DC）或巨噬細胞吞噬病原體并轉移到腸系膜淋巴結（mesenteric lymph node，MLN），而MLN促進T、B淋巴細胞增殖分化，T淋巴細胞通過釋放白介素（interleukin，IL）-10、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β等下調免疫反應的細胞因子，腸上皮細胞（intestinal epithelial cell，iEC）、杯狀細胞、漿細胞釋放分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA）等，共同抑制腸黏膜炎性反應［9］。此外，腸道微生物的代謝物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）是由腸道的有益菌分解、消化纖維時釋放的物質，其中乙酸、丙酸、丁酸對人體免疫調節作用更為顯著，且SCFA可通過直接抑制組蛋白去乙酰化酶調節基因表達和G蛋白耦連受體傳遞信號兩條途徑而調節宿主免疫反應，不僅參與腸黏膜局部免疫，也參與介導腸外T淋巴細胞的分化，維持輔助性T淋巴細胞（helper T cell，Th）1/Th2、Th17/Treg平衡。SCFA受到腸道菌群比例和數量的影響，當腸道菌群紊亂時免疫平衡也會受到不同程度的破壞［18］。

對于呼吸道菌群的研究尚處于起步階段，由于支氣管纖毛的清潔作用和肺部自身免疫功能，過去人們長期認為健康的肺臟是無菌的環境，隨著近年來高通量測序技術的應用，研究者們發現呼吸道同樣定植著微生物群［19］。呼吸道作為開放性器官而與外界直接相通，與口咽、消化道等器官相鄰，空氣、飲食、胃食管反流等因素均會使微生物到達呼吸道。健康成年人下呼吸道最常見的細菌門為包括鏈球菌屬和韋榮球菌屬在內的厚壁菌門、包括普雷沃菌屬在內的擬桿菌門、變形菌門和放線菌門，呼吸道菌群數量明顯少于腸道菌群，且種類組成與口咽微生物十分相似，因此認為健康成年人呼吸道菌群主要來源于口咽部。呼吸道菌群并非長期穩定存在，而是隨著呼吸運動、氣體不斷與外界進行交換，在黏液、纖毛以及呼吸道免疫反應的作用下，呼吸道菌群只在呼吸道中短暫停留［20］。呼吸道微生物組成被證實與宿主的基線天然免疫激活有關，并可以促進肺泡巨噬細胞的極化和促進Th17細胞及IL-17的產生［5］。肺部疾病的發生與呼吸道菌群的改變存在關聯，已發現嬰兒出生后1個月肺部特定的定植菌對其長大后發生哮喘的風險有預測作用，且是發生喘息的危險因素，而在不同表型的哮喘患者中可以觀察到呼吸道菌群組成結構的差異［21］，但由于呼吸道微生物群是高度可變的，因此這種改變是疾病發生的原因還是結果尚不能明確，與腸道菌群之間如何相互影響也是目前亟待解決的問題之一。

2 腸-肺軸

腸-肺軸是指腸道和肺部通過共生微生物而對免疫功能產生遠距離交互影響，是一種雙向軸，即呼吸道菌群、腸道菌群和呼吸系統疾病、消化系統疾病之間相互串擾［22］。組織胚胎學為腸-肺軸提供了理論依據，研究證實肺和腸在胚胎上有共同的起源，原腸的前腸分化為喉以下的肺與氣管，原腸內胚層分化為呼吸道上皮與腺體，原腸的中腸和后腸則分化為大腸等組織；結構上，腸道和呼吸道均由柱狀上皮細胞組成，均有具有分泌功能的杯狀細胞。腸道和呼吸道的微生物群互相關聯又相互影響，在慢性支氣管炎大鼠中，腸道和呼吸道微生態系統呈現同步動態紊亂［23］，急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者的肺部菌群富含腸桿菌科細菌［24］。腸道和呼吸道共生菌對遠端器官交互調節，腸道的分節絲狀菌（segmented filamentous bacteria，SFB）通過促進肺Th17免疫調節作用而增加IL-22的產生，有利于增強肺對金黃色葡萄球菌和真菌的抵抗力［25-26］；肺炎克雷伯菌感染的小鼠經植物乳桿菌治療后，肺固有免疫細胞巨噬細胞和中性粒細胞數量與細胞因子角質細胞趨化因子（keratinocyte chemoattractant，KC）、IL-6 水平降低［27］；在自身免疫性關節炎模型中，SFB會誘導腸道T濾泡輔助（T follicular helper，TfH）細胞增強抗體的產生，從而遠程調節系統性疾病［28］。

綜上所述，腸-肺軸現象不僅存在，更在免疫調節作用中彰顯出巨大潛力，當腸道物理屏障被打破后，病原體隨淋巴循環或血液循環遷移到肺部，引起肺部免疫反應，但對于呼吸道菌群如何影響腸道菌群和腸道疾病的發生尚不清楚。

通過對建筑、結構、MEP等各專業模型的管線綜合深化設計后，對設計中存在的“錯、漏、碰、缺”等問題進行了處理。但要完成符合現場安裝需求的預制加工圖紙，對模型的細化修正工作不能只停留在模型及圖紙層面上，必須要結合施工現場、施工工藝以及經濟等相關因素綜合考慮，對于純理想主義的深化設計圖紙，未考慮現場實際偏差等，工廠化預制很容易造成很大的損失。如果預制完成后，在安裝時才發現預制的半成品與實際情況不符，那工程化預制就毫無意義可言。管線綜合優化、合理化及現場核對工作對于工廠化預制非常重要。

3 腸道菌群與呼吸系統疾病

3.1 呼吸道感染性疾病 微生物侵襲是呼吸道感染最常見的病因，呼吸道承擔著與外界進行氣體交換的生理功能，時刻暴露在外界環境的刺激中，細菌、真菌、病毒等微生物突破呼吸道免疫防線即會引起宿主呼吸道感染。呼吸道感染與腸道菌群之間有著密切的聯系，表現為雙向的交互影響，呼吸道感染會引起腸道菌群改變和腸道功能變化，而腸道菌群失調會通過改變肺部微生物群而加重呼吸道疾病，甚至成為呼吸系統疾病的不良預后因素［24］。呼吸道合胞病毒、H1N1流感病毒感染均可導致小鼠腸道微生物群多樣性顯著改變，表現為擬桿菌門數量增加、厚壁菌門中毛螺菌屬和乳桿菌屬的相對豐度顯著下降，引起肺炎膿毒癥的革蘭陰性桿菌假腮腺伯克霍爾德菌感染過程中出現變形菌門明顯增加，放線菌門減少；此外，病毒性肺部感染還導致與腸道炎癥相關的指標糞便Lipocalin-2水平和黏蛋白MUC5AC水平顯著升高［29-30］。H9N2呼吸道感染小鼠出現體內葡萄球菌屬、鏈球菌屬和棒狀桿菌屬顯著增加，而作為有益菌的乳桿菌屬則顯著降低，腸道上皮細胞中的ZO-1、Occludin等緊密連接蛋白明顯下調，腸壁通透性增強，黏膜屏障被破壞［31］。臨床研究存在類似結果，反復呼吸道感染的兒童與健康兒童相比，表現為大腸埃希菌、腸球菌數量升高，乳酸菌屬、普雷沃菌屬、雙歧桿菌屬細菌數量降低，而真菌數量間無明顯差異［32］。以抗生素誘導的菌群失調小鼠出現擬桿菌門菌量減少和厚壁菌門菌量增多，炎性因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α表達水平以及腸屏障相關基因ZO-1和Occludin的表達均明顯降低，小鼠感染肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，Mp）后肺組織Mp載量和炎癥病理評分增加，脾淋巴細胞中分泌干擾素γ（interferon-gamma，IFN-γ）的CD4+T細胞減少，表明菌群失調會引起免疫失調，加重肺部感染［33-34］。

腸道菌群對呼吸道具有保護作用，其中SFB是定植在回腸末端的腸道共生菌，在調節宿主免疫、保護肺組織過程中發揮著重要作用。研究發現，SFB可促進肺炎鏈球菌感染后中性粒細胞分解，為免疫缺陷小鼠提供肺保護［35］，缺少腸道微生物群的宿主則缺失這種保護，如腸道菌群缺失的雞在感染H9N2流感病毒后，呼吸道和胃腸道Ⅰ型干擾素反應均顯著下調［36］；當接受同樣的細菌或真菌刺激時，腸道菌群缺失的小鼠與常規小鼠相比更易出現感染，具有免疫調節作用的IFN-γ、IL-1β和IL-17水平和NFκBp65磷酸化程度降低，巨噬細胞吞噬能力降低，病菌傳播、炎癥、器官損傷和死亡率明顯增加；進行糞便微生物區系移植（fecal microbiota transplantation，FMT）重建腸道微生物群的結構后，肺部細菌真菌計數、TNF-α和IL-10水平恢復正常，而FMT發揮作用與TGF β1/Smads/ERK信號通路相關［37-39］。對于物理性損傷，如放療引起的放射性肺炎中同樣觀察到腸道菌群對肺組織的保護性調節作用［40］。益生菌干預對呼吸道感染性疾病具有預防作用，預防性氣道內注射乳酸菌可使支氣管肺泡灌洗液中IL-6和TNF-α的分泌量顯著減少，有助于預防銅綠假單胞菌肺炎［41］。腸道微生物奧氏梭狀芽孢桿菌產生的代謝物脫氨基酪氨酸（desaminotyrosine，DAT）可以通過增強Ⅰ型IFN信號預防流感［42］。一項超過10 000人的關于預防呼吸道感染的系統綜述和薈萃分析顯示，聯合使用合生素補充劑使呼吸道感染的比例降低了16%［43］。

3.2 氣道過敏性疾病（airway allergic disease，ADD） 支氣管哮喘、過敏性咳嗽等均屬于ADD，近年來隨著環境污染加重ADD發病率逐漸升高。致敏使小鼠腸道中擬桿菌門的紫單胞菌科和普雷沃菌科以及厚壁菌門的毛螺菌科減少，且這種改變與年齡增長和BMI增加表現出一致性［44-45］。研究顯示，哮喘的嚴重程度與厚壁菌門疣微菌科的艾克曼菌有關，補充艾克曼菌后氣道炎性反應減輕［46］。在哮喘患者中，鏈球菌和大腸埃希菌-志賀菌的聚集與哮喘固定性氣道阻塞相關［47］。腸道菌群有影響宿主先天免疫系統發育和肺內免疫反應的作用，如腸道細菌分泌的組胺可以抑制致敏小鼠肺內炎性細胞浸潤和炎性因子的分泌［48］，而腸道假絲酵母菌的過度生長則會加劇小鼠的ADD［49-50］。腸道菌群中的鼠李糖乳桿菌、雙歧桿菌對過敏性氣道炎癥具有保護作用，可以預防哮喘小鼠氣道功能惡化和促進腸道微生物組成恢復，其免疫機制包括抑制Th2相關反應、增加Th1細胞因子的表達和腸道黏膜Treg的蓄積［51-53］。研究發現，膳食纖維的攝入和土壤暴露支持免疫耐受，如膳食纖維增加擬桿菌門和放線菌門的比例，降低厚壁菌門和變形菌門的比例，使乳酸菌、雙歧桿菌等益生菌數量明顯升高；土壤暴露使腸道擬桿菌門比例高于厚壁菌門，且這種改變促進了Th1/Th2、Th17/Treg免疫平衡［54-55］，有望為未來ADD的預防和治療提供新的策略。

3.3 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD） COPD是以氣流受限為特征的中老年常見慢性呼吸系統疾病，COPD患者發生炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）和腸道癥狀的概率增高，而IBD也是COPD和哮喘的危險因素之一［10］。吸煙和空氣粗、細顆粒物是COPD的重要病因，香煙煙霧和空氣污染中的有害氣體和有害顆粒可導致腸道細菌多樣性降低，菌群結構變化，表現為梭狀芽孢桿菌數量升高、毛螺菌科細菌數量下降，擬桿菌門與厚壁菌門比例在不同環境暴露中發生不同改變；同時在上呼吸道可以檢測到空氣粗、顆粒物的沉積，其通過黏液、纖毛的運動從氣道輸送到胃腸道引發腸黏膜炎癥，引起腸道黏蛋白MUC2和緊密連接蛋白表達減少、炎性標志物表達顯著增加等一系列改變，這也是IBD發生的機制之一［56-58］。與戒煙前相比，戒煙后宿主擬桿菌門和變形菌門增加，厚壁菌門和放線菌門減少［59］。服用干酪乳桿菌有助于增強吸煙者NK細胞活性，抵抗吸煙引起的不適癥狀［60］。COPD患者常伴隨功能性胃腸疾病，一項多中心前瞻性研究顯示，腸道系統癥狀的嚴重程度與COPD嚴重程度具有高度一致性，體現了腸-肺軸的緊密聯系［61］。COPD患者腸道和肺部菌群發生變化，而這種變化打破了宿主原有的動態免疫平衡，使呼吸道更易受到病原微生物的侵襲，通過對COPD急性加重期和穩定期患者進行研究發現腸道微生物群結構組成與宿主炎性因子及肺功能存在相關性，霍氏真桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、Anaerostipes菌可減輕COPD患者炎癥，而普雷沃菌-9、腸球菌、Lachnoclostridium菌等則與COPD急性加重和臨床指標的惡化有關［62-63］。目前對于COPD患者尚缺乏確切的腸道微生物群落研究，COPD的發生與腸道菌群改變的因果關系尚不明確，而采用益生菌聯合治療能否緩解COPD等問題值得更進一步的探討。

3.4 囊性纖維化（cystic fibrosis，CF） CF是一種常染色體隱性遺傳病，主要累及胃腸道和呼吸道，易造成呼吸道反復感染和營養不良，病死率極高。研究表明，患有CF的嬰兒出生1年后的個體內細菌多樣性（α多樣性）沒有達到預期標準，擬桿菌門在出生后6周即明顯降低，1年內持續出現羅斯菌屬的減少和韋榮球菌屬的增加，并與氣道惡化呈顯著相關［64］。以韋榮球菌、鏈球菌、雙歧桿菌、擬桿菌組合的一組細菌在CF患兒上呼吸道和腸道表現出較高的相對豐度，在銅綠假單胞菌定植和首次氣道惡化前可以觀察到擬桿菌、雙歧桿菌在腸道標本中的顯著減少和沙門菌在呼吸道中的顯著增加；母乳喂養的CF患兒腸道微生物多樣性顯著增加，且首次氣道惡化時間延長，說明腸道菌群組合可預測CF的早期臨床結局，而母乳喂養對改善腸道菌群結構是一種保護因素［65-66］。維生素D（vitamin D，VD）缺乏是CF患者氣道炎癥加重的危險因素之一，VD缺乏的CF患者表現出γ-變形菌綱的增加，且存在大量潛在致病菌種，VD充足者的腸道富含擬桿菌門，補充VD3后腸道菌群中乳球菌屬顯著增加，韋榮球菌屬大幅減少［67］。

慢性呼吸道感染是導致CF患者死亡的直接原因，而胃腸道并發癥是CF患者早期就診的主要原因，糞鈣保護素（fecal calprotectin，Fc）是反映腸道炎性狀態的指標，CF患者因呼吸惡化經抗生素治療后Fc水平下降，這一過程反映了抗生素可通過改善腸道菌群而減輕炎性反應［68］。

綜上所述，CF作為以呼吸道癥狀和消化道癥狀為臨床特征的疾病，潛在體現了肺和腸道的相關性，這種相關性與特定的腸道菌群組成而非呼吸道菌群有關，通過早期改善腸道微生物群結構可能是未來防止CF患者呼吸惡化的治療方式之一。

3.5 肺結核 肺結核是由結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染引起的具有傳染性的肺部疾病，研究發現Mtb會引起腸道菌群的改變，腸道菌群失調也會使宿主對Mtb的易感性增加［69-70］。與健康人相比，肺結核患者具有腸道微生物群落多樣性降低的特點，表現為厚壁菌門的減少和變形菌門的增加，菌屬水平上為促炎細菌普雷沃菌屬、條件致病菌腸球菌屬的上調，以及瘤胃球菌科、雙歧桿菌科、普拉梭菌、羅氏菌、羅斯拜瑞菌等SCFA產生菌和相關代謝途徑的顯著減少，說明Mtb通過減少SCFA的產生而對機體的免疫調節和炎性反應產生影響［69，71］。早期感染肝螺旋桿菌（helicobacter hepaticus，HH）致腸道微菌群改變的小鼠對Mtb致病敏感性顯著增加，肺組織觀察到更為嚴重的炎性細胞聚集和免疫應答降低，導致宿主失去對Mtb的保護；肺損傷與活化的T淋巴細胞聚集之間存在相關性，HH感染小鼠結腸IL-10 mRNA的表達增加，抗IL-10受體抗體對Mtb的攻擊具有保護性［72-73］。關于Mtb感染的免疫機制一直是研究者們關注的問題，研究發現抗生素誘導的腸道菌群失調降低了肺微粒體的表達，參與Mtb感染免疫應答的DC功能和表達受損，激活CD4+T細胞的能力降低，效應T細胞和記憶T細胞的數量減少，肺中Treg水平提高，對Mtb的易感性增加［70］。此外，一項關于活動性肺結核患者T細胞免疫應答的隊列研究結果顯示，機體對Mtb做出免疫反應與黏膜相關的恒定T細胞（mucosal associated invariant T cells，MAIT）的積聚有關，而MAIT的豐度和功能又受到腸道微生物豐度的影響［74］。傳統抗結核藥物會明顯降低腸道菌群豐度［69］，接受乳酸菌治療對肺微粒體的刺激有增強作用，補充乳酸菌可以恢復肺DC的表達以及抗Mtb的免疫應答［70］，故探究腸道微生物組成與Mtb免疫機制之間的聯系可能是未來結核病防治的研究方向。

3.6 肺癌 肺癌是起源于肺部支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，死亡率居于我國惡性腫瘤第一位，近年來其發病率和死亡率不斷增長［75］。通過對肺癌患者腸道微生物的檢測發現，與健康人相比，肺癌患者腸道菌群的個體內微生物多樣性（α多樣性）沒有降低，而群組間微生物多樣性（β多樣性）有顯著差異；肺癌患者腸道微生物生態系統呈密度降低和細菌多樣性喪失的特點，菌群結構的變化為酸桿菌門和厚壁菌門豐度降低，變形菌門和疣微菌門豐度升高，并在科屬水平上體現出更大的差異，表現為腸桿菌科、鏈球菌屬、普雷沃菌屬、腸球菌數量增加，布勞特菌屬、糞球菌屬、雙歧桿菌屬、毛螺菌科和等益生菌屬較少［76］。另一項針對非小細胞肺癌的臨床研究發現患者腸道中包括普拉梭菌、柔嫩梭菌、梭狀芽孢桿菌I群、瘤胃球菌、梭菌群ⅩⅣa和羅氏菌屬在內的大多數丁酸產生菌明顯減少［77］。腸道菌群結構的改變與腫瘤標志物之間也存在關聯，分別以神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、 細 胞 角 蛋 白 19片 段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）升高為表現的肺癌患者菌群結構有各自的特征，如NSE升高者主要表現為擬桿菌門的減少與腸桿菌科、梭桿菌科和疣微菌門的豐度增加，CEA升高者的擬桿菌和鏈球菌含量較高，CYFRA21-1升高者則是普雷沃菌科和韋榮球菌科的相對富集［78］。對肺癌患者呼吸道菌群的研究結果顯示，不同肺癌類型具有不同的呼吸道菌群，以呼吸道菌群作為生物標志物可區分肺鱗狀細胞癌和肺腺癌［79-80］，但不同肺癌類型與腸道菌群之間是否存在類似的聯系尚缺乏相關研究支持。SCFA在肺癌發生過程中對宿主具有保護作用，SCFA中的丙酸可誘導肺癌細胞凋亡和細胞周期阻滯，對肺癌具有治療作用［77，81］。

4 中醫學與腸-肺軸

中醫學早在幾千年前就已認識到肺與腸之間的緊密聯系，《黃帝內經》在經脈循行中記載手太陰肺經與手陽明大腸經互為表里，《靈樞·本輸》所云“肺合大腸”即是肺與大腸相表里的來源。古代醫學雖限于時代背景和科技手段沒有認識到腸道菌群的存在，但已從生理到病理角度認識到呼吸道和腸道之間有著密不可分的聯系，在臨床中觀察到肺病及腸和腸病及肺的現象。五行學說是中醫學的理論基礎，土生金是五行生化的規律，古人依據五行關系制定的培土生金治法至今仍廣泛應用，古籍中亦記載了許多肺腸同治的著名方劑，如健脾益肺的參苓白術散、治療肺熱下移大腸所致泄瀉的葛根芩連湯、陽明溫病中宣肺泄腑的宣白承氣湯等，在歷史的長河中已充分證明了其臨床有效性。古代醫學家更在千年前便使用多種動物糞便作為中藥治療有關疾病，可視為現代FMT技術的最早起源。

隨著現代醫學的發展，研究者們以現代科學技術研究中醫藥治療疾病的靶點途徑，希望闡明中藥的作用機制以便更有針對性地應用于臨床。仝小林院士團隊采用葛根芩連湯治療2型糖尿病即是通過調整腸道菌群的機制實現的［82］。黃芩、魚腥草等中藥在中醫學中被認為有清肺熱的作用，黃芩有效成分黃芩黃酮通過抑制體內補體系統的過度激活，可以改善甲型流感病毒誘導的小鼠急性肺損傷（acute lung injury，ALI）［83］；魚腥草提取物魚腥草多糖可以逆轉甲型流感病毒感染引起的腸道菌群變化，減少腸道黏液物質的分泌，恢復腸道屏障系統，維持腸道內環境的穩定，抑制肺和腸道炎性反應［84-86］。葛根芩連湯有解表清里之功效，實驗證明葛根芩連湯通過減輕肺水腫和微血管通透性，對脂多糖誘導的ALI模型小鼠的肺組織具有保護作用，免疫組化顯示抑制磷脂酰肌醇三激酶/絲氨酸/蘇氨酸激酶（PI3K/Akt）信號通路是葛根芩連湯抑制ALI細胞凋亡的主要途徑［87］。在分別采用治肺、治腸和肺腸合治3種治法治療過敏性哮喘合并菌群失調的動物實驗中，發現肺腸合治法對模型大鼠的肺功能和腸道菌群恢復效果優于單純治腸或治肺法［88］，這從治療角度說明了呼吸道和腸道之間的交互作用。目前對于腸道菌群和呼吸系統疾病的關系雖受到越來越多的關注，但中醫藥在其中處于何種地位、通過何種機制發揮何種作用仍有大片空白，需要更多的實驗和臨床研究支持。

5 小結與展望

腸道菌群及其代謝物在人體免疫系統發育和成熟過程中發揮著重要作用，參與多種呼吸系統疾病的免疫反應過程，腸道菌群和呼吸系統疾病之間的關系正在被逐漸揭示，腸-肺軸的理念和人體不同系統之間的交互作用體現了中醫學的整體觀念，中醫藥在其中大有可為。腸道菌群與呼吸系統疾病的交互影響及對腸-肺軸之間的作用靶點已受到研究者的關注，但仍然存在許多尚未解決的問題，如腸道菌群改變與呼吸系統疾病之間的因果關系、兩者串擾作用的時效性、COPD患者腸道菌群的生物學特征、微生物制劑發揮呼吸道保護作用所需的時間和劑量、中醫藥作用的通路機制等，值得進一步探索研究，以為呼吸系統疾病的防治提供新的治療途徑。

本文文獻檢索策略：

計算機檢索PubMed、中國知網、萬方數據知識服務平臺2015-01-01至2020-06-10的相關文獻。英文檢索關鍵詞為：intestinal flora、gut microbiota、intestinal microecology、gastrointestinal microbiome、respiratory system、gut-lung axis；中文檢索關鍵詞為：腸道菌群、腸道微生態、呼吸系統、腸-肺軸。

作者貢獻：肖鍶瑤負責文獻/資料收集和整理、撰寫和修訂論文；張紓難負責文章的質量控制和審校，對文章整體負責，監督管理；肖鍶瑤和張紓難負責文章的構思和設計。

本文無利益沖突。