新診斷男性2型糖尿病患者血糖波動與骨質疏松癥的相關性研究

虎靜

糖尿病和骨質疏松癥（OP）均是常見的慢性代謝性疾病，近年來二者發病率逐年升高，給人類健康和經濟發展帶來了巨大的挑戰［1］。糖尿病患者發生OP所致骨折的風險要高于非糖尿病人群［2］，提示高糖狀態使骨強度下降，導致骨折風險增加［3］。因此糖尿病性OP被普遍認為是一種糖尿病并發癥［4］。糖尿病患者的骨密度（BMD）下降與高血糖關系密切，臨床常用空腹血糖（FPG）、餐后血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血糖波動“四位一體”評估血糖控制情況。HbA1c不能反映血糖控制的全貌，尤其是不能反映血糖波動的幅度。目前能評估血糖波動的方法主要有兩種，一種是動態血糖監測系統（CGMS），其能較為全面、連續、可靠地監測患者的血糖，但價格高、需專人操作、不易普及；另外一種是自我血糖監測（SMBG），操作方便、簡單、經濟、有效，能較為全面地評估血糖波動。本研究采用SMBG評估血糖波動，不僅可以體現監測期的平均血糖，還可獲得日內血糖波動、日間血糖波動、餐后血糖波動、最大血糖波動、空腹血糖變異及嚴重低糖血癥等有效血糖控制信息，對于防治糖尿病及相關并發癥具有重要意義。診斷OP的金標準為BMD，本研究就血糖控制與BMD之間的相關性進行研究，意在探索血糖波動與OP之間的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性選取2018年1月—2019年1月于寧夏回族自治區人民醫院內分泌科就診的115例新診斷男性T2DM患者為研究對象，年齡40～70歲，均符合1999年WHO制定的T2DM診斷標準［5］。依據1999年WHO制定的OP診斷標準［6］診斷OP。排除標準：合并感染、糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥高滲狀態；合并其他內分泌腺體疾病；合并自身免疫及風濕相關疾病；合并嚴重的心肝腎功能障礙、急性心腦血管意外；合并惡性腫瘤及其他代謝性骨病；正在服用類固醇激素、甲狀腺激素、鈣劑、維生素D制劑、雙磷酸鹽制劑；合并精神疾病、生活不能自理者；妊娠期婦女。本研究通過寧夏回族自治區人民醫院倫理委員會審批，患者對本研究均知情同意。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料 收集患者的年齡、身高、清晨空腹體質量，并計算體質指數（BMI）。

1.2.2 實驗室檢查指標 空腹8 h以上于入院次日清晨抽取肘靜脈血，檢測FPG、血鈣（Ca）、血磷（P）、血脂指標〔總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）〕，并進行75 g葡萄糖耐量試驗測定餐后2 h血糖（2 hPG）。采用全自動化學發光免疫分析儀（德國西門子XP）測定空腹胰島素（FINS）及空腹C肽（FC-P）、餐后2 h胰島素（2 hINS）及餐后2 h C肽（2 hC-P）；采用穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR），HOMA-IR=FINS×FPG/22.5；采用高效液相法測定HbA1c；采用美國HOLOGIC公司生產的雙能X線骨密度測量儀（DXA）測定腰椎（L1～4）的BMD（g/cm2）。

血糖波動評估指標：監測7段血糖（三餐前血糖、三餐后2 h血糖、2：00血糖）。計算血糖的標準差（SDBG）：一日內7次血糖的標準差；餐后血糖波動幅度（PPGE）：三餐后2 h血糖與其相對應餐前血糖差值絕對值的平均值；最大血糖波動幅度（LAGE）：一日內最大和最小血糖值之差；空腹血糖變異系數（CV-FPG）：血糖標準差與平均血糖比所得的百分數；平均血糖（MPG）：一日內7次血糖的平均值。

1.3 分組 依據患者是否合并OP分為T2DM合并OP組60例及T2DM組55例。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。呈正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；采用Pearson相關分析探究新診斷男性T2DM患者BMD與血糖波動評估指標的相關性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料及實驗室檢查指標比較 兩組年齡、BMI、FPG、Ca、P、TC、TG、LDL、2 hPG、FINS、2 hINS比較，差異無統計學意義（P>0.05），T2DM合并OP組HDL、FC-P、2 hC-P、BMD低于T2DM組，HOMA-IR、HbA1c、SDBG、PPGE、LAGE、CV-FPG、MPG高于T2DM組，差異有統計學意義（P<0.05，見表1）。

2.2 相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，新診斷男性T2DM患者BMD與Ca、2 hC-P呈正相關（P<0.01），與 年 齡、LDL、2 hPG、HOMA-IR、HbA1c、SDBG、PPGE、LAGE呈負相關（P<0.05），與BMI、FPG、P、TC、TG、HDL、FC-P、CV-FPG、MPG無 直 線 相關性（P>0.05，見表2）；校正年齡、BMI后，BMD與 2 hC-P呈正相關（r=0.008，P<0.05），與HbA1c、SDBG、LAGE呈負相關（r值分別為0.519，0.285，0.399，P<0.05）。

3 討論

表1 T2DM合并OP組和T2DM組一般資料及實驗室檢查指標比較（ ±s）Table 1 Comparison of general data and laboratory indicators between male T2DM patients with and without osteoporosis

表1 T2DM合并OP組和T2DM組一般資料及實驗室檢查指標比較（ ±s）Table 1 Comparison of general data and laboratory indicators between male T2DM patients with and without osteoporosis

注：BMI=體質指數，FPG=空腹血糖，Ca=血鈣，P=血磷，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白，2 hPG=餐后2 h血糖，FINS=空腹胰島素，FC-P=空腹C肽，2 hINS=餐后2 h胰島素，2 hC-P=餐后2 hC肽，HOMA-IR=胰島素抵抗指數，HbA1c=糖化血紅蛋白，BMD=骨密度，SDBG=血糖的標準差，PPGE=餐后血糖波動幅度，LAGE=最大血糖波動幅度，CV-FPG=空腹血糖變異系數，MPG=平均血糖

項目 T2DM合并OP組（n=60）T2DM組（n=55） t值 P值年齡（歲） 61.5±10.9 59.3±12.7 1.436 0.154 BMI（kg/m2） 26.7±4.1 25.6±5.1 0.625 0.533 FPG（mmol/L） 9.9±3.3 10.4±4.2 -0.516 0.566 Ca（mmol/L） 2.29±0.17 2.31±0.14 0.537 0.593 P（mmol/L） 0.96±0.13 0.99±0.12 -1.192 0.236 TC（mmol/L） 4.72±0.93 5.13±2.03 -1.412 0.161 TG（mmol/L） 1.90±1.48 2.16±0.99 -1.097 0.275 HDL（mmol/L） 1.17±0.24 1.28±0.12 -3.065 0.003 LDL（mmol/L） 3.41±0.68 3.58±0.98 -1.088 0.279 2 hPG（mmol/L） 17.3±4.3 15.8±5.1 -1.781 0.078 FINS 2.52±0.69 2.37±0.44 0.220 0.059 FC-P（ng/ml） 1.89±1.50 3.87±1.74 -6.544 0.001 2 hINS 5.12±2.07 4.99±1.98 0.020 0.075 2 hC-P（ng/ml） 5.92±2.68 8.84±4.32 -4.395 0.001 HOMA-IR 4.73±1.41 2.68±1.45 7.683 0.001 HbA1c（%） 9.5±0.8 9.0±1.0 3.065 0.003 BMD（g/cm2） 0.91±0.07 1.05±0.08 -10.007 0.001 SDBG（mmol/L） 5.79±1.12 3.58±0.92 11.502 0.001 PPGE（mmol/L） 6.29±1.41 5.32±2.21 2.830 0.006 LAGE（mmol/L） 8.54±1.92 6.52±1.38 6.427 0.001 CV-FPG（%） 13.29±4.37 3.12±1.88 15.954 0.001 MPG（mmol/L） 11.76±3.81 10.23±2.95 2.392 0.018

表2 BMD與其他指標的相關性分析Table 2 Correlation of bone mineral density with other indices

隨著社會經濟的發展、生活方式的改變及人口老齡化進程的加劇，T2DM及OP的發病率呈逐年增高趨勢。自1948年提出“糖尿病性骨質疏松癥”的概念以來，其越來越受到學者和臨床醫師重視。一項動物實驗表明，在糖尿病大鼠病程早期即出現成骨細胞數量下降、破骨細胞數量上升，說明高血糖環境會造成骨形成減少、骨吸收增加［7］。有研究表明糖尿病患者骨折風險較非糖尿病人群明顯增加［8］，但鮮有研究報道大幅度的血糖波動對BMD所產生的影響。

有細胞實驗采用波動性高血糖和恒定高血糖對成骨細胞MG63細胞進行研究，發現波動性高血糖較恒定高血糖更能加重MG63細胞的氧化應激反應，抑制成骨細胞活性及增殖，誘導細胞凋亡［9］；一項大鼠實驗將60只雄性SD大鼠隨機分為正常對照組、糖尿病持續性高血糖組、糖尿病波動性高血糖組，20周后取右側股骨進行骨組織學切片，結果顯示波動性高血糖相較于持續高血糖使骨礦化沉積率、骨形成率顯著減低，破骨細胞數量上升［10］，提示波動性高血糖更能加重大鼠骨質疏松的程度。目前，臨床上鮮有關于血糖波動與BMD的相關研究，故本研究就新診斷男性T2DM患者血糖波動評估指標與BMD的相關性進行研究，有一定創新性。

糖尿病患者血糖波動的一個重要原因是餐后血糖未得到控制，從而出現大幅度的血糖波動，本研究結果提示BMD與2hC-P呈正相關，其中2 hC-P反映胰島的儲備功能即在進餐引起血糖升高時機體釋放胰島素使血糖趨于穩定的能力，胰島儲備功能較好的患者血糖波動幅度較小、BMD更受保護；本研究結果還提示BMD與HbA1c、SDBG、LAGE呈負相關，其中HbA1c可反映近3月的血糖平均水平，SDBG、LAGE可反映血糖波動的劇烈程度，說明持續的高血糖對BMD產生了不良影響，而劇烈的血糖波動則會進一步加重這種不良影響。綜上，本研究結果提示大幅度的血糖波動會加重對骨骼組織的損害，容易引發BMD下降、導致OP。

可能的機制分析如下：（1）早有臨床研究顯示，餐后大幅度血糖波動較慢性持續高血糖更易觸發氧化應激反應［11］，血糖的大幅度波動使抗氧化劑谷胱甘肽的水平降低［12］并促進機體合成過量的超氧化物和過氧化氫［13］，進而引發機體氧化應激反應。（2）機體氧化應激反應加劇導致糖基化終末產物（AGEs）大量存在于骨組織及血循環中，AGEs在骨組織積聚會使I型膠原蛋白合成減少、降解增多，引起骨組織韌性和彈性變差，骨膠原基質硬化，骨的韌性及延展性等生物力學特性改變，致使骨質量下降，骨脆性增加［14］；在血循環中，AGEs與多種細胞表面的非酶糖基化終末產物受體結合，促使白細胞介素6（IL-6）表達增加，刺激破骨細胞前體細胞向破骨細胞轉變，增加破骨細胞活性，導致骨吸收增加，并通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和胞質途徑促進成骨細胞的凋亡［15］。（3）維生素D不僅可以直接促進鈣吸收，還可抑制輔助性T細胞1型介導的炎性反應［16］，波動性高血糖會加劇腎臟內皮細胞功能損傷，使1-α羥化酶活性降低，造成活性維生素D合成減少，從而使機體從腸道吸收鈣減少，并加重炎性反應過程。（4）波動性高血糖可影響血清血管內皮細胞生長因子A（VEGF-A）的表達，減少骨骼微環境中促血管生成因子的含量，損害骨骼的供血［17］，引起廣泛的糖尿病微血管病變，導致骨組織的血供及營養變差。

綜上所述，波動性高血糖較慢性持續高血糖更能加劇氧化應激反應和炎性反應，對骨組織產生更嚴重的破壞。本研究結果提示高血糖會對BMD產生不良影響，而劇烈波動的血糖則會進一步加劇這種不良影響，更易對骨骼組織產生損害、引起BMD降低、增加骨折風險，有一定的臨床指導意義。在臨床上，降糖的同時要注意減少血糖波動，繼而減輕血糖波動對骨骼組織的損害，為防止糖尿病患者罹患OP起到積極作用。但本研究樣本較少，未就患者飲食、季節等對BMD的影響進行分析，存在一些不足之處，今后仍需要大樣本、設計嚴謹的研究來分析血糖波動與OP的關系。

本文無利益沖突。