成年17α羥化酶缺陷癥二例臨床特征及診療分析

劉君靜，任麗，張衛，游志清，程瑩，郎紅梅，郭蔚

先天性腎上腺皮質增生（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一種常染色體隱性遺傳病，主要由參與腎上腺類固醇激素合成所需酶的先天缺陷引起，不同基因型可誘導不同的表型，其中21-羥化酶缺乏最常見，占所有類型CAH的90%～95%。17α羥化酶缺陷癥（17α-hydroxylase deficiency，17OHD）是一種罕見的CAH類型，由位于10q24.3染色體上的CYP17A1基因突變引起［1］，估計發病率為1/50 000～100 000，約占所有CAH的1%［1-2］。本研究分析了2例成年17OHD患者的臨床特征及診療經過，旨在增強臨床醫生對CAH及其亞型17OHD的認識，現報道如下。

1 病例簡介

1.1 病例1 社會性別：女，24歲，主因“反復頭昏、乏力11年”而于2013-12-27入住西部戰區總醫院內分泌科。患者13歲時因乏力、癱軟而發現血鉀降低，經補鉀治療后好轉，此后每年需靜脈補鉀，平素稍覺四肢無力時口服氯化鉀注射液即可消失；18歲時因頭痛而發現血壓升高，最高達210/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），平素間斷口服降壓藥物（具體不詳），血壓控制在140～150/70～100 mm Hg。患者為順產，出生時體質量正常，生長過程中身高、體質量、智力與同齡人無明顯差異；無月經來潮，未婚未育?；颊吒改阁w健、非近親結婚，育有兩女；患者妹妹身體健康。查體：體溫為37.2 ℃，脈搏為70 次/min，呼吸頻率為16次/min，血壓為171/116 mm Hg，身高為161 cm，體質量為52 kg，體質指數（BMI）為20.1 kg/m2；體型偏瘦，全身皮膚偏黑，無明顯色素沉著，皮下脂肪少，乳房無發育、無乳暈及色素沉著，心、肺、腹無明顯異常，無陰毛、腋毛分布，外陰幼稚，陰蒂肥大，雙下肢無水腫。

1.2 病例2 社會性別：女，31歲，主因“血壓升高5年余，肌肉酸痛、乏力2周”而于2019-02-28入住西部戰區總醫院內分泌科。患者于5年前在當地醫院就診并發現血壓升高，最高達186/110 mm Hg，平素未服用降壓藥物，自測收縮壓波動于140～150 mm Hg，因無明顯不適而未進一步診治?；颊呷朐?周前因乏力、肌肉酸痛至當地醫院就診，查血壓偏高（具體不詳），行電解質檢查發現血鉀為1.6 mmol/L，予以補鉀、降壓等治療后癥狀好轉，復查血鉀逐步恢復正常，住院期間行腹部CT發現雙側腎上腺占位性改變并建議至上級醫院進一步診治，遂就診于西部戰區總醫院內分泌科。既往史：患者10余年前因月經未來潮而于當地醫院檢查并診斷為“先天性始基子宮”，4年前因手部創傷而發現“骨骺未閉合”，均未進一步診治?；颊邽闂墐?，養母訴其幼時瘦小，但生長過程中身高、體質量、智力與同齡人無明顯差異；24歲結婚，配偶體健，未生育。家族史不詳。查體：體溫為36.3 ℃，脈搏為104次/min，呼吸頻率為20次/min，血壓為131/93 mm Hg，身高為168 cm，體質量為51.4 kg，BMI為18.2 kg/m2；體形消瘦，四肢細長，全身皮膚無色素沉著，氣管居中，未見喉結，甲狀腺不大，乳房未發育、無乳暈，心、肺、腹無明顯異常，無陰毛、腋毛分布，陰蒂肥大，雙側腹股溝區可觸及一包塊、無壓痛、活動度可，雙下肢無水腫。

1.3 實驗室及影像學檢查 2例患者均在住院期間完善實驗室檢查，包括血常規、尿常規、便常規、生化指標（肝腎功能指標、血糖、血脂指標、電解質）、24 h尿電解質、性激素、血漿皮質醇及促腎上腺皮質激素（ACTH）節律、24 h尿游離皮質醇、垂體激素、醛固酮、腎素活性、甲狀腺功能、兒茶酚胺等，并行腎上腺CT、婦科超聲檢查，病例2還行雙手X線及骨密度檢查。

1.4 基因測序、染色體核型檢測 病例1乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝外周血外送至金域檢驗進行17OHD和/或17，20裂解酶缺陷癥CYP17A1基因測序及外周血染色體核型檢測；病例2 EDTA抗凝外周血外送至智因東方進行先證者全外顯子測序，并自行前往四川大學華西醫院進行外周血染色體核型檢測。

本文要點：

17α羥化酶缺陷癥在臨床上較為罕見，主要表現為不同程度的低鉀血癥、高血壓、性腺發育及性征異常、腎上腺增生。本研究中2例患者分別以低鉀血癥、高血壓起病，而由于低鉀血癥、高血壓在臨床上并不少見且經對癥處理可較快緩解，因此初診時極易忽視對其病因的探索，之后依據病情遷延、反復及性發育異常雖可逐步確診，但確診時間常會延遲至初次發病后數年，甚至成年后才能被確診。17α羥化酶缺陷癥患者長期存在的病理生理改變及性發育異常除會對器官功能造成影響外，還會帶來很多心理問題及社會問題，因此需早期診斷、及時干預以達到改善預后、提高生活質量的目的。

2 結果

2.1 臨床表現 2例患者社會性別均為女性，青春期無月經來潮，伴性腺發育異常且無第二性征發育，并均以低鉀血癥、高血壓為主要表現而住院診治；2例患者外觀均為四肢細長、體型偏瘦，缺乏女性柔和氣質，其中病例2雙側腹股溝區發現疑似隱睪包塊。2例患者成年后明確診斷年齡分別為24歲、31歲。

2.2 實驗室檢查結果 2例患者24 h尿鉀、卵泡期促卵泡生成素、卵泡期黃體激素、促腎上腺皮質激素均升高，血鉀、雌二醇、孕酮、硫酸脫氫表雄酮、血漿皮質醇、17羥孕酮（僅病例2）、24 h尿游離皮質醇均不同程度降低，睪酮均在參考范圍內，詳見表1；病例1醛固酮正常，病例2高醛固酮低腎素活性、醛固酮/腎素比值明顯升高，進一步行0.9%氯化鈉溶液負荷試驗發現負荷后醛固酮為256.8 ng/L、醛固酮未被抑制在50.0 ng/L內。2例患者血、尿、便常規及肝腎功能指標、血糖、血脂指標、甲狀腺功能指標、兒茶酚胺、垂體激素均未見明顯異常。

2.3 影像學檢查結果 2例患者腎上腺CT檢查均提示腎上腺存在不同程度增生及多發結節樣占位性改變（病例1有診斷報告但腎上腺CT檢查結果無法獲取，病例2腎上腺CT檢查結果見圖1）。病例1婦科超聲檢查提示先天性始基子宮、卵巢顯示不清，病例2婦科超聲檢查提示雙側腹股溝區低回聲結節、疑似隱睪、未見正常子宮及雙附件。病例2雙手X線檢查提示骨骺未閉合，骨密度檢查提示骨量減低。

2.4 基因測序、染色體核型檢測結果 2例患者CYP17A1基因均存在2處雜合突變，其中共同變異位點為CYP17A1：c.1459_c.1467delGACTCTTTC，病例1另一變異位點為c.1084C>T，病例2另一變異位點為c.286（exon1）C>T（見圖2～3）。病例1染色體核型為46XX，與社會性別一致；病例2染色體核型為46XY，與社會性別不一致。

2.5 治療及隨訪 病例1住院期間給予氯化鉀緩釋片（1 g/次、3次/d）、硝苯地平控釋片（30 mg/次、1次/d）、潑尼松（8：00服5.0 mg，16：00服2.5 mg）治療，血壓控制可、血鉀恢復正常后出院；出院后口服潑尼松（8：00服5.0 mg，16：00服2.5 mg），2周后復診無明顯不適，血壓正常，血鉀為4.71 mmol/L，ACTH為 33.6 ng/L，醛固酮為86.80 ng/L，之后失訪。病例2住院期間給予哌唑嗪片（1 mg/次、3次/d）、氯化鉀緩釋片（1 g/次、3次/d），診斷明確且病情穩定后出院；出院后口服醋酸地塞米松（0.25 mg/次、1次/d），1個月后復診無不適，血壓正常，復查血鉀為4.06 mmol/L，血鈉為 140.00 mmol/L，ACTH為44.9 ng/L，血漿皮質醇為0.43 μg/dl，3個月后進行電話隨訪，患者訴無不適，復查血鉀、血壓均正常，遂囑其盡快行腹股溝包塊切除術。

表1 2例成年17OHD患者部分實驗室檢查結果Table 1 Partial laboratory examination results of the two adults with 17α-hydroxyase deficiency

圖1 病例2腎上腺CT檢查結果Figure 1 CT examination results of adrenal glands of Case 2

圖2 病例1基因測序結果Figure 2 Gene sequencing results of Case 1

圖3 病例2基因測序結果Figure 3 Gene sequencing results of Case 2

3 討論

由于CYP17A1基因主要編碼具有活性的17α羥化酶和17，20碳鏈裂解酶的細胞色素P450c17酶，因此CYP17A1基因突變可表現為17α羥化酶和/或17，20碳鏈裂解酶缺陷［3］，多數患者兩種酶常同時存在缺陷［4］。研究表明，類固醇激素合成通路受阻會導致17羥孕酮、11-去氧皮質醇、皮質醇、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮和睪酮下降［5］及鹽皮質激素合成通路增強，進而造成機體產生過剩的11-去氧皮質酮、皮質酮，其中以11-去氧皮質酮升高最為顯著。11-去氧皮質酮具有強鹽皮質激素作用［6］，可導致鈉水潴留、鉀離子流失并通過抑制腎素-血管緊張素系統而引發低腎素活性，臨床表現為高血壓、低鉀血癥；此外，11-去氧皮質酮還具有糖皮質激素和鹽皮質激素作用，因此17OHD患者較少出現腎上腺皮質功能低下的臨床表現，且幾乎不會出現威脅生命的腎上腺危象，但可能導致初次確診時間延遲。既往報道的17OHD病例醛固酮表現不一致，降低、正?；蛏呔袌蟮溃?-8］，但極少提及原發性醛固酮增多癥的確診試驗。本研究中病例1醛固酮正常，病例2醛固酮及醛固酮/腎素比值均明顯升高，進一步行0.9%氯化鈉溶液負荷試驗發現其負荷后醛固酮未被抑制在50.0 ng/L內，達到原發性醛固酮增多癥診斷標準，結合其性發育異常及糖皮質激素治療后臨床轉歸提示17OHD患者可能會出現原發性醛固酮增生癥0.9%氯化鈉溶液負荷試驗陽性。

在性發育方面，由于17OHD可導致腎上腺、性腺中硫酸脫氫表雄酮及雄烯二酮合成障礙并最終引發雌、雄激素水平降低及性征發育異常，因此疑診該病時應行染色體核型檢測。CHORMANSKI等［9］研究指出，染色體核型為46XX的17OHD患者如在青春期前不發生高血壓或低鉀血癥則無不適癥狀或體檢異常，且常因青春期延遲、原發性閉經和缺乏第二性征就診；染色體核型為46XY的17OHD患者外生殖器表型可從女性到含糊不清或小的男性生殖器，呈男性假兩性畸形，如表型為女性則可能有腹股溝疝或腹股溝腫塊病史，且在青春期前若未被發現則會與染色體核型為46XX的17OHD患者一樣因青春期延遲、原發性閉經和缺乏第二性征而就診，同時此類患者查體可發現會陰部為盲端，常被誤認為陰道但缺乏女性內部生殖器，影像學檢查常提示睪丸隱匿或位于腹股溝內。本研究中2例患者社會性別均為女性，第二性征與上述描述一致，染色體核型分別為46XX、46XY，其中病例2外生殖器表型與染色體核型不同，呈男性假兩性畸形。

在診斷方面，一項來自巴西的研究結果顯示，17OHD確診前誤診率高，最常誤診為原發性高血壓病（55%）、單純性腺發育不良（35%）及雄激素抵抗綜合征（21%）；初診和確診的中位年齡分別為13.2、16.5歲，平均診斷時間間隔為3.2年［10］。本研究中2例患者均因低鉀血癥伴高血壓就診，極易誤診為原發性醛固酮增多癥。對于青春發育后期第二性征及月經初潮均未出現者，進行腎上腺皮質激素、性激素及腎上腺影像學檢查對初步診斷17OHD具有重要作用，但確診依賴于基因檢測，最好對家族成員同時行基因檢測，即家系篩查。本研究中2例患者因其家屬拒絕或無法聯系到親生父母而未完成家系篩查。需要指出的是，17OHD可由多個或單個基因突變引起，近期有學者總結了在PubMed發表的181例17OHD患者基因突變情況，發現其中70例（38.6%）為c.985_987delinsAA（p.Y329K） 突 變，55例（30.4%） 為c.1459-1467del（p.487_489del） 突 變， 其 余 43例（31%）為其他突變［11］。本研究中2例患者CYP17A1基因均存在2處雜合突變，其中共同變異位點為CYP17A1：c.1459_c.1467delGACTCTTTC，為CYP17A1基因常見突變位點。

在治療方面，由于17OHD患者體內高水平的皮質酮及去氧皮質酮具有一定糖皮質激素作用，因此患者幾乎不會出現腎上腺危象，但患者仍有乏力、精神差、抵抗力差等糖皮質激素缺乏表現，需補充充足的糖皮質激素以改善上述癥狀，同時需通過抑制ACTH而減少鹽皮質激素分泌以糾正低鉀血癥及高血壓，目前常用藥物為地塞米松。本研究中2例患者分別服用潑尼松、地塞米松進行治療，后期隨訪發現其血壓、血鉀均恢復正常，高水平的ACTH也下降至參考范圍。蔣建發等［12］通過對30例染色體核型為46XY的17OHD患者進行腹腔鏡下性腺切除術發現，大部分患者性腺組織位于腹股溝內口處，少部分位于腹股溝管內，術后病理學檢查提示為發育不良的睪丸組織，少數患者發現性腺及相關腫瘤。因此，對于明確診斷的染色體核型為46XY的17OHD患者，應盡早行性腺切除術，而對于社會性別選擇為女性的染色體核型為46XY及46XX的17OHD患者，可進行雌激素補充治療。

有研究表明，17OHD患者經周期性雌/孕激素治療后陰毛和腋毛生長情況與正常成人相似［13］，但TURAN等［14］研究發現17OHD患者即使經高劑量雌激素治療也無法實現完全的乳房發育，推測其乳腺發育受損可能是由高孕酮和低雌激素生物合成導致乳腺組織中雌激素/孕酮失衡所致。有學者對1例17OHD患者采用激素替代治療誘導子宮內膜成熟、促性腺激素誘導排卵，結果顯示應用促性腺激素后雖有卵泡生長和排卵，但子宮內膜厚度不足，推測長期暴露于高水平孕酮可能導致子宮內膜不成熟和子宮內膜對雌激素治療不敏感［15］；但也有研究表明雌激素治療可有效降低染色體核型為46XY的女性17OHD患者性激素不足引起的預期成年身高過高的可能性［13］，提高骨量并減少持續性骨丟失［16］。因此，雖然對17OHD患者進行雌激素治療很難使其恢復正常女性性征及生育能力，但在一定程度上改善了其女性性征、家庭生活質量、性激素缺乏并減少了糖皮質激素治療對骨代謝的不良影響。

綜上所述，17OHD發病率低，成年后臨床表現具有一定異質性，而早期診斷、早期治療可改善患者成年后生活質量，因此臨床醫生應加強對該病的認識并提高早期診斷、鑒別診斷水平，以避免誤診、漏診。

作者貢獻：劉君靜、游志清進行文章的構思與設計；劉君靜、任麗、張衛進行資料及文獻整理；劉君靜進行論文撰寫及修訂；游志清、程瑩、郭蔚負責文章質量控制及審校，監督管理；郎紅梅進行部分論文及英文的修訂。

本文無利益沖突。