丁苯酞與巴曲酶對(duì)END腦梗死患者血漿炎癥因子及神經(jīng)功能的影響

歐陽和中 王 巖 潘生英

（丹陽市人民醫(yī)院，江蘇鎮(zhèn)江 212300）

早期神經(jīng)系統(tǒng)惡化（END）因病因不同，治療個(gè)體化差異也很大。分水嶺腦梗死是由于低灌注、微栓子反復(fù)栓塞、血栓延展所致，更易發(fā)生END[1]。研究表明[2]，即使應(yīng)用了阿替普酶（Alteplase，rt-PA）靜脈溶栓的患者，仍有13.8%的患者會(huì)發(fā)生END。已有很多關(guān)于應(yīng)用各種藥物來控制END的文獻(xiàn)報(bào)道，包括本研究中所使用的丁苯酞和巴曲酶[3]。但兩者在終止END過程中的作用機(jī)制、應(yīng)用時(shí)機(jī)和指征并無明確的界定。因此，本研究以丹陽市人民醫(yī)院收治的發(fā)病72 h內(nèi)出現(xiàn)END的分水嶺腦梗死患者為例，分別應(yīng)用丁苯酞和巴曲酶治療，并監(jiān)測其應(yīng)用前后的炎癥標(biāo)志物的變化，旨在評(píng)估應(yīng)用前后的神經(jīng)功能改善水平及認(rèn)知水平的變化情況，以評(píng)價(jià)兩者在治療END時(shí)的不同的作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取丹陽市人民醫(yī)院2019年1月至2020年3月收治的 122 例入院72 h內(nèi)發(fā)生END的分水嶺性腦梗死患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為丁苯酞組（61例）與巴曲酶組（61例）。丁苯酞組中，男性50例，女性11 例；年齡42～92歲，平均年齡（66.9±11.1）歲。巴曲酶組中，男性41例，女性20例；年齡33～91歲，平均年齡（68.9±11.1）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)丹陽市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《中國各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②均經(jīng)MRI檢查確診為分水嶺性腦梗死；③入院后72 h內(nèi)NIHSS評(píng)分下降≥2分 ；④所有患者及其家屬均對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他病因所致的END，出血轉(zhuǎn)化、并發(fā)嚴(yán)重心衰及肝腎功能不全的患者；②應(yīng)用其他治療方案的患者，如溶栓、抗凝、介入治療；③隨訪丟失的患者；④合并有癡呆、聾啞者；入院mRS評(píng)分≥2分者。

1.3 方法

所有患者入院后基礎(chǔ)治療：阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg×30片）口服，100 mg，1次/d，氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130083，規(guī)格：75 mg×7 s/盒]75 mg口服，1次/d，阿托伐他汀（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051407，規(guī)格：10 mg×7片）20 mg口服，1次/d，丹參酮（河北興隆希力藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z13020110，規(guī)格：0.25 g×24粒）60 mg口服，2 次/d，依達(dá)拉奉注射液（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130051，規(guī)格：20 mL∶30 mg）30mg口服，2次/d。

丁苯酞組：在原雙抗基礎(chǔ)治療上加丁苯酞注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041規(guī)格：100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g）口服，100 mL，靜脈滴注2次/d，連續(xù)治療10～14 d。

巴曲酶組：發(fā)生END后停用阿司匹林及氯吡格雷，給予巴曲酶（北京托畢西藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030285，規(guī)格：0.5 mL∶5 BU）10單位加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注60 min，隔日再給予巴曲酶5 U加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注60 min，再隔日再給予巴曲酶5 U加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注60 min，降纖目標(biāo)值為纖維蛋白原（FIB）1 g/L，達(dá)標(biāo)后恢復(fù)雙抗。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢測

錄入兩組患者的入院時(shí)、出院前的C-蛋白反應(yīng)（CRP）、人脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp - PLA2）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）數(shù)值。Lp - PLA2予以酶聯(lián)免疫試劑盒檢測；NSE水平采用對(duì)應(yīng)的ELISA 試劑盒檢測[5]。

神經(jīng)功能及認(rèn)知功能評(píng)定。在院評(píng)定：入院NIHSS評(píng)分，END后的NIHSS、MMSE評(píng)分[6]，出院時(shí)的NIHSS評(píng)分、MMSE評(píng)分、改良Rankin評(píng)分量表（mRS）評(píng)分；隨訪：90 d的NIHSS、 MMSE及mRS評(píng)分。

安全性評(píng)價(jià)。于入院時(shí)和出院前檢測肝腎功能、凝血常規(guī)、心電圖、頭顱CT等，以評(píng)估藥物的安全性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0進(jìn)行研究資料分析。觀測資料中的計(jì)量數(shù)據(jù)，均通過正態(tài)性檢驗(yàn)，以（）描述。兩組間的比較為成組t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)（統(tǒng)計(jì)量為t），同組內(nèi)前后比較為配對(duì)t檢驗(yàn)（統(tǒng)計(jì)量為t）。重復(fù)觀測資料則行重復(fù)測量方差分析（球檢驗(yàn)校正為HF法，統(tǒng)計(jì)量為F）+兩兩組間比較LSD-t檢驗(yàn)（統(tǒng)計(jì)量為LSD-t）+兩兩時(shí)間比較差值t檢驗(yàn)（統(tǒng)計(jì)量為t）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者血神經(jīng)損傷因子及炎癥標(biāo)志物比 較

兩組患者入院時(shí)NSE、CRP、Lp-PLA2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），出院前復(fù)查巴曲酶組NSE水平低于丁苯酞組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），丁苯酞組的Lp-PLA2水平低于巴曲酶組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 治療前后兩組患者神經(jīng)功能損傷及殘障評(píng)分比較

各指標(biāo)組間差異、時(shí)間差異及交互作用比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩兩精細(xì)比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：兩組患者入院時(shí)、發(fā)生END后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），出院時(shí)巴曲酶組的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分均低于丁苯酞組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。90 d隨訪兩組患者NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分較END時(shí)顯著下降，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療后MMSE評(píng)分

與之前所做的整體分析相似，僅時(shí)間緯度上整體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩兩精細(xì)比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：兩組患者治療后的MMSE評(píng)分逐漸好轉(zhuǎn)，90 d隨訪時(shí)丁苯酞組的MMSE評(píng)分高于巴曲酶組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療后MMSE評(píng)分（，分）

表3 兩組患者治療后MMSE評(píng)分（，分）

注：整體分析為兩因素重復(fù)測量方差分析，資料球型性校正采用HF系數(shù)法。組間精細(xì)比較為LSD-t檢驗(yàn)，顯著性標(biāo)記a為兩組同時(shí)點(diǎn)相比P＜0.05。時(shí)間精細(xì)比較為差值t檢驗(yàn)，顯著性標(biāo)記t為和組內(nèi)第1時(shí)間點(diǎn)比較P＜0.05（未進(jìn)行Bonferroni校正）。

丁苯酞組（n=61） 巴曲酶組（n=61）T1：END時(shí) 23.20±7.45 23.32±7.93 T2：出院時(shí) 24.49±4.60 24.18±3.18 T3：90 d隨訪 26.44±5.38t 24.75±4.01a整體分析 （HF系數(shù)：0.8555）組間F，P 1.192，0.277時(shí)間F，P 4.976，0.027交互F，P 0.815，0.368

2.4 相關(guān)分析

根據(jù)臨床觀察，Lp-PLA2水平與MMSE評(píng)分可能有相反的變化趨勢，故行Pearson相關(guān)性分析，將兩組出院時(shí)的Lp-PLA2水平與END時(shí)的MMSE評(píng)分進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果顯示兩者構(gòu)成負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.369，t=4.346，P=0.000，n=122），見圖1。

3 討論

分水嶺腦梗死（CWSI）形成的主要原因是體循環(huán)低血壓或頸動(dòng)脈等大血管狹窄導(dǎo)致顱內(nèi)各大動(dòng)脈供血交界區(qū)發(fā)生嚴(yán)重低灌注或動(dòng)脈至動(dòng)脈栓塞，由于持續(xù)的低灌注、梗死后炎癥反應(yīng)，這類患者更易發(fā)生卒中進(jìn)展及認(rèn)知功能障礙。其中內(nèi)分水嶺腦梗死（IWSI）有更高的概率伴有重度頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄，約為43.80%，發(fā)生神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)也要更高，約為33.9%[7]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[8]，應(yīng)用CT灌注成像評(píng)估rt-PA靜脈溶栓患者豆紋動(dòng)脈供血區(qū)的血流灌注水平，低灌注者發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)高5.974倍。

表1 兩組患者入出院NSE、CRP、Lp-PLA2比較（）

表1 兩組患者入出院NSE、CRP、Lp-PLA2比較（）

NSE（U/mL） CRP（mg/L） Lp-PLA2（ng/mL）丁苯酞組 61 入院時(shí) 12.9±2.30 4.9±1.10 110.8±20.10出院前 13.7±2.20 3.4±0.70 66.1±12.50差值 0.8±5.60 -1.5±1.70 -44.7±18.20配對(duì)t，P 1.116，0.269 6.891，0.000 19.182，0.000巴曲酶組 61 入院時(shí) 13.4±3.00 4.7±0.8 112.0±18.40出院前 11.4±2.40 4.4±0.7 98.8±11.70差值 -2.0±2.80 0.0±0.90 -13.2±16.50配對(duì)t，P 5.579，0.000 0.000，1.000 6.248，0.000兩組比較 入院時(shí) 1.033，0.304 6.830，0.000 0.344，0.731成組t，P 出院前 5.517，0.000 1.370，0.173 14.917，0.000 n

表2 兩組患者入院、END時(shí)、出院時(shí)NIHSS、mRS比較（，分）

表2 兩組患者入院、END時(shí)、出院時(shí)NIHSS、mRS比較（，分）

注：整體分析為兩因素重復(fù)測量方差分析，資料球型性校正采用HF系數(shù)法。組間精細(xì)比較為LSD-t檢驗(yàn)，顯著性標(biāo)記a為兩組同時(shí)點(diǎn)相比P＜0.05。時(shí)間精細(xì)比較為差值t檢驗(yàn)，顯著性標(biāo)記t為和組內(nèi)第1時(shí)間點(diǎn)比較P＜0.05（未進(jìn)行Bonferroni校正）。

NIHSS mRS丁苯酞組（n=61） 巴曲酶組（n=61） 丁苯酞組（n=61） 巴曲酶組（n=61）T1：入院時(shí) 3.21±1.30 3.50±1.09 0.10±0.02 0.10±0.01 T2：END時(shí) 7.98±2.42t 6.19±1.79at 3.22±0.40 t 3.10±0.49 t T3：出院時(shí) 4.20±1.61t 3.29±0.90a 3.38±0.51t 2.09±0.41at T4：90 d隨訪 2.10±0.89t 2.00±0.70t 2.20±0.52t 2.01±0.39t整體分析 （HF系數(shù)：0.7208） （HF系數(shù)：0.6963）組間F，P 25.182，0.000 152.690，0.000時(shí)間F，P 261.850，0.000 1，362.081，0.000交互F，P 12.240，0.000 67.184，0.000

丁苯酞和巴曲酶都有改善缺血區(qū)灌注的作用，但作用機(jī)制不同。巴曲酶可以快速降解FIB，降低血液黏稠度[9-11]。巴曲酶還能清除微栓子，阻止不穩(wěn)定斑塊表面血栓形成，減少了動(dòng)脈到動(dòng)脈的栓塞事件。血清NSE水平與腦梗死體積呈正相關(guān)[12-13]。本研究結(jié)果顯示，巴曲酶組患者出院時(shí)NSE水平及NIHSS評(píng)分低于丁苯酞組，因此，在快速終止END的進(jìn)展、減少神經(jīng)功能損害上，巴曲酶效果要更為確切。

但丁苯酞除了可以改善微循環(huán)，還能夠保護(hù)線粒體，減少氧化應(yīng)激，降低炎癥反應(yīng)。Lp-PLA2是與缺血性卒中復(fù)發(fā)、END密切相關(guān)的炎癥因子[14-15]，也是血管性癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。本研究結(jié)果也顯示，丁苯酞組出院時(shí)Lp-PLA2水平低于巴曲酶組，隨訪90 d時(shí)的 MMSE評(píng)分則明顯優(yōu)于巴曲酶組，相關(guān)性分析出院Lp-PLA2水平與隨訪90 d的MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。這也提示丁苯酞可能通過抑制炎癥反應(yīng)改善了卒中后的認(rèn)知功能。

綜上所述，對(duì)于分水嶺性腦梗死發(fā)生END，丁苯酞或巴曲酶都可以作為臨床治療的可靠策略，且單獨(dú)用藥兩組均未出現(xiàn)肝腎功能損害、出血等安全性事件。兩者的作用機(jī)制不完全相同，聯(lián)合用藥若不增加安全隱患，可能會(huì)獲得更好的預(yù)后。但需要提出的是，本研究仍存在以下不足：①未將丁苯酞與巴曲酶聯(lián)合用藥列為一組，評(píng)價(jià)其療效及安全性；②未能同時(shí)評(píng)價(jià)用藥后缺血區(qū)的腦灌注水平，還有待進(jìn)一步研究明確。