尿激酶靜脈溶栓治療對(duì)急性輕型腦卒中患者血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平及神經(jīng)功能的影響

余明艷，李 芳

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州 121000；2.遼寧省鞍山市長(zhǎng)大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 鞍山 114000)

急性缺血性腦卒中致殘率高、致死率高，臨床將美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分≤4分者定義為急性輕型腦卒中[1]。中國(guó)腦卒中登記Ⅱ數(shù)據(jù)表明，在中國(guó)，缺血性腦卒中占據(jù)國(guó)內(nèi)所有腦卒中類型的85%，其中輕型腦卒中占缺血性腦卒中的46.4%[2]。早期的大型靜脈溶栓治療研究中均把輕型腦卒中列為靜脈溶栓的禁忌證，但近年來，越來越多的研究[3-4]認(rèn)為，部分輕型腦卒中患者仍能從靜脈溶栓中獲益，尿激酶可催化裂解纖溶酶原為纖溶酶而達(dá)到血栓溶解致血流再通的目的，現(xiàn)多用于腦梗死患者的治療，但其對(duì)急性輕型缺血性卒中患者的作用機(jī)制尚未完全明確。本研究通過探討尿激酶靜脈溶栓治療對(duì)急性輕型腦卒中患者血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1(Soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平及神經(jīng)功能的影響，旨在為該類患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并同意后，選取我院2019年1-12月符合靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)的急性輕型腦卒中患者96例，根據(jù)是否接受溶栓治療，分為溶栓組(53例)、非溶栓組(43例)，兩組年齡、性別、入院NHISS評(píng)分、腦梗死相關(guān)危險(xiǎn)因素等一般資料的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中關(guān)于急性輕型腦卒中的相關(guān)診斷；②發(fā)病< 6 h；③NHISS≤4分，意識(shí)評(píng)分必須為0分；④完善頭顱CT檢查，排除顱內(nèi)出血及早期梗死低密度改變；⑤簽署靜脈溶栓知情同意書；⑥無出血傾向的病史等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴自身免疫性疾病或服用免疫抑制劑者；②既往有腦梗死病史且遺留明顯后遺癥者；③近2周內(nèi)有感染史或伴繼發(fā)感染征象者；④近3周內(nèi)有胃腸道或泌尿系統(tǒng)出血者等。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 溶栓組選用尿激酶(國(guó)藥準(zhǔn)字H44020671，25萬單位/支)治療，100萬單位，溶于0.9% 100 ml生理鹽水中，于30 min內(nèi)靜脈滴入，并按溶栓流程檢測(cè)生命體征、神經(jīng)功能變化，治療24 h后復(fù)查頭CT或磁共振除外出血后給予抗血小板治療。非溶栓組入院時(shí)立即給予抗血小板治療。兩組均予以改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、 降脂等藥物治療及康復(fù)理療等治療，兩組均治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能：入院時(shí)、治療24 h、7 d后以NIHSS評(píng)分評(píng)估兩組神經(jīng)功能恢復(fù)情況，總分0～42分，分?jǐn)?shù)越低，神經(jīng)功能恢復(fù)越好。

1.3.2 血清細(xì)胞因子水平：入院時(shí)、治療7 d后采集兩組空腹上臂靜脈血3 ml，經(jīng)3000 r/min離心10 min，分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清Lp-PLA2、sVCAM-1、MMP-9水平，試劑盒由上海廣瑞生物科技有限公司提供。

1.3.3 安全性：研究期間，記錄兩組顱內(nèi)出血、上消化道出血、死亡等不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前、后神經(jīng)功能評(píng)分比較 兩組患者入院時(shí)NHISS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療24 h、7 d后，兩組的NHISS評(píng)分為0～2分患者所占比例均較入院時(shí)升高，且溶栓組高于非溶栓組(92.50%、88.70%與75.60%、69.00%，P<0.05)。治療7 d后兩組的NHISS評(píng)分為0～2分患者所占比例與治療24 h后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2 兩組血清細(xì)胞因子水平比較 入院時(shí)，兩組血清Lp-PLA2、sVCAM-1、MMP-9水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療7 d后，兩組血清Lp-PLA2、sVCAM-1、MMP-9水平均較入院時(shí)降低，且溶栓組低于非溶栓組(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 研究期間，溶栓組顱內(nèi)出血1例；非溶栓組死亡1例，上消化道出血1例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2.33% 與 3.77%，χ2=0.599，P=0.439)。

表2 兩組治療前、后神經(jīng)功能評(píng)分比較[例(%)]

表3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較

3 討 論

目前，超早期靜脈溶栓治療是治療急性腦梗死公認(rèn)的有效治療方法，但對(duì)急性輕型腦卒中是否接受溶栓治療及其安全性、有效性等尚待進(jìn)一步研究。2014年中國(guó)急性缺血性卒中診治指南及2018年美國(guó)的卒中指南已經(jīng)把急性輕型腦卒中列為靜脈溶栓的相對(duì)禁忌證，臨床治療急性輕型腦卒中多以抗血小板為主，但近年來越來越多的研究[6-8]表明，其預(yù)后并不理想，發(fā)生或再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)將高達(dá)10%～20%，一旦復(fù)發(fā)常造成患者終身殘疾甚至死亡。

尿激酶是一種堿性蛋白水解酶，來源于健康人新鮮尿液中或腎組織，屬于《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[9]所推薦的靜脈溶栓藥物之一，相對(duì)于另一推薦藥物阿替普酶而言，價(jià)格較便宜且容易獲得，不良反應(yīng)較少。尿激酶經(jīng)靜脈滴注后，可直接將循環(huán)中的纖維蛋白溶酶原變?yōu)槔w維蛋白溶解酶，使其作用于血栓表面，并迅速滲入其內(nèi)部，逐漸降解纖維蛋白凝塊、纖維蛋白原，有效促進(jìn)血栓溶解而產(chǎn)生溶栓效果，使得血流再通，進(jìn)而改善缺血缺氧的腦組織[10- 11]。本研究結(jié)果顯示，治療24 h、7 d后NHISS評(píng)分為0～2分患者所占比例高于非溶栓組，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步說明尿激酶靜脈溶栓治療急性輕型腦卒中，可有效改善患者神經(jīng)功能，促進(jìn)血管再通，且安全性良好。

急性輕型腦卒中發(fā)生發(fā)展與炎癥密切相關(guān)，其中，腦血管因缺血、缺氧損傷后，可刺激巨噬細(xì)胞分泌白介素，促進(jìn)MMP-9的合成，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，且其與患者粥樣斑塊沉積、血栓形成等密切相關(guān)；sVCAM-1水平升高則可介導(dǎo)炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)炎癥細(xì)胞在病灶內(nèi)的聚集，并激活、放大炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致Lp-PLA2水平異常升高；血清Lp-PLA2、sVCAM-1、MMP-9水平升高均可導(dǎo)致血-腦屏障通透性增加，加重腦血管損傷，進(jìn)而加重患者病情[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療7 d后，溶栓組血清Lp-PLA2、sVCAM-1、MMP-9水平低于非溶栓組，提示尿激酶靜脈溶栓治療可有效控制急性輕型腦卒中患者機(jī)體炎癥反應(yīng)。分析原因?yàn)椋耗蚣っ赴胨テ谳^短，且不存在抗原性，可有效將血液循環(huán)中的纖維蛋白原，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等降解，從而降低血液黏稠度，防止血栓形成而再次對(duì)局部組織造成損傷；還有助于促進(jìn)患者腦部血流恢復(fù)，并改善心臟冠脈血流狀態(tài)，在挽救缺血半暗帶中受損細(xì)胞的同時(shí)，消除腦卒中引起的一系列損傷，從而控制炎癥反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展[14-15]。

綜上，尿激酶靜脈溶栓治療急性輕型腦卒中，可有效降低患者血清Lp-PLA2、sVCAM-1、MMP-9水平，控制炎癥反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展，并改善其神經(jīng)功能，且安全性良好。在靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)的無溶栓禁忌的急性輕型腦卒中患者，應(yīng)積極進(jìn)行溶栓治療，但是否選擇尿激酶靜脈溶栓治療，需考慮當(dāng)時(shí)實(shí)際情況并取得患者家屬同意后謹(jǐn)慎應(yīng)用。