噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征療效Meta分析

周衍香，梅 波，劉中洋

(1.錦州醫(yī)科大學解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六七醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 大連 116021；2.解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六七醫(yī)院呼吸內(nèi)科，遼寧 大連 116021)

支氣管哮喘(Bronchial asthma，BA)是由多種細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，目前吸入藥物治療仍是哮喘首選的治療方案[1]。慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統(tǒng)常見病乃至發(fā)病率及病死率均較高的疾病，COPD是以不完全可逆性氣流受限為特征，以病情進行性發(fā)展為主要表現(xiàn)的慢性氣道疾病[2]。哮喘-慢阻肺重疊綜合征(Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS)是一種兼具支氣管哮喘與慢阻肺這兩種疾病的發(fā)病特點和特征的慢性氣道疾病，因其氣流受阻，導致患者生活質(zhì)量明顯下降，發(fā)病率和病死率逐年升高[3]。近年來，有多項研究噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療ACOS的隨機對照試驗被報道。因此，為了尋找更多的證據(jù)支持噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療ACOS的臨床療效，本研究對已發(fā)表的有關(guān)噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療ACOS的隨機對照研究進行Meta分析，為其在臨床治療提供有效證據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：①研究類型：已經(jīng)公開發(fā)表的中英文隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)。②研究對象：符合指南中關(guān)于ACOS診斷標準的患者[4]。③治療措施：對照組給予常規(guī)治療(吸氧、抗炎、平喘)，試驗組在對照組治療基礎(chǔ)上加用噻托溴銨。治療時長不限。④結(jié)局指標：有效性；生活質(zhì)量評分；急性發(fā)作次數(shù)；第1秒用力呼氣容積(Forced breathing volume in first second，F(xiàn)EV1)；用力肺活量(Forced vital capacity，F(xiàn)VC)；FEV1/FVC。排除標準：①回顧性研究、非RCT研究、文摘、綜述、病例報告等類型的文獻；②不同數(shù)據(jù)庫出現(xiàn)的相同文獻；③原始資料不全或描述模糊的文獻。文獻檢索策略：運用計算機檢索在中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普(VIP)、SCI、Embase、PubMed等中英文數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)發(fā)表的有關(guān)噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療ACOS臨床療效的RCT。中文檢索詞：“噻托溴銨”“沙美特羅替卡松”“哮喘慢阻肺重疊綜合征”，英文檢索詞：“Tiotropium bromide”“Salmeterol tikasson”“Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome”或“Asthma COPD syndrome”或“ACOS”。檢索時間為2010年1月1日至2020年1月1日。

1.2 文獻篩選及數(shù)據(jù)匯總 運用EndNote X7軟件對相同文獻進行剔除，然后閱讀文獻題目和摘要對剩余文獻進行初篩，對于不能確定的文獻需要進一步閱讀全文決定。由2位研究員執(zhí)行數(shù)據(jù)資料的匯總，然后交叉核對，意見不同通過討論或由第三名研究員協(xié)助處理。匯總資料的內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、治療時長、研究對象、治療措施、結(jié)局指標。

1.3 文獻的質(zhì)量評價 通過Cochane風險評估工具評估納入文獻的質(zhì)量。包括：隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲，研究結(jié)果評估的盲法、數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整、選擇性的報告及其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學方法 運用ReMvan 5.3軟件進行Meta分析。如果納入文獻的所有資料度量單位一致，選擇加權(quán)均數(shù)差(Weighted Mean Difference，WMD)作為效應尺度指標，反之選擇標準化均數(shù)差(STD Mean Difference，SMD)作為效應尺度指標，二分類計數(shù)資料則采用相對危險度(RR)表示。對各個研究資料進行異質(zhì)性檢驗，通過計算P值和異質(zhì)性系數(shù)I2表示，若有P>0.05和I2<50%，則納入研究的變異性可接受，采用固定效應模型進行薈萃分析，反之則采用隨機效應模型進行薈萃分析。對文獻發(fā)表偏倚分析采用倒漏斗圖表示。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果以及納入研究基本情況 檢索數(shù)據(jù)庫共獲得有關(guān)文獻589篇，通過閱讀題目和摘要初篩、閱讀全文進一步分析后，最終確認納入Meta分析文獻共16篇[5-20]，文獻檢索流程圖(圖1)。其中納入的中文文獻有16篇，英文文獻沒有；共包括ACOS患者1463例，其中試驗組733例，對照組730例，見表1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 文獻質(zhì)量評價 采用RevMan 5.3軟件的Cochane風險評估工具對納入研究進行質(zhì)量評價(圖2)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療有效性：有8篇[6-7，11-12，14-16，18]文獻報道了治療有效性，其中試驗組328例，對照組328例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.24，I2=24%，選擇固定效應模型分析資料，見圖3。結(jié)果顯示試驗組治療有效性較對照組高，差異具有統(tǒng)計學意義(RR=1.26，Z=6.59，P<0.00001，95%CI：1.18～1.36)。

2.3.2 生活質(zhì)量評分：有5篇[5-6，8-10]文獻報道了生活質(zhì)量評分，其中試驗組256例，對照組255例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P<0.00001，I2=95%，選擇隨機效應模型分析資料(圖4)。結(jié)果顯示試驗組生活質(zhì)量評分較對照組高，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=15.67，Z=7.19，P<0.00001，95%CI：11.40～19.94)。

2.3.3 每年急性發(fā)作次數(shù)：有5篇[5，8-10，20]文獻報道了每年急性發(fā)作次數(shù)，其中試驗組267例，對照組266例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.04，I2=59%，選擇隨機效應模型分析資料(圖5)。結(jié)果顯示試驗組急性發(fā)作次數(shù)較對照組低，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-7.41，P<0.00001，Z=24.19，95%CI：-8.01～-6.81)。

表1 納入文獻的基本信息

圖2 Cochrane風險偏倚評估結(jié)果

圖3 兩組治療有效性比較的Meta分析結(jié)果森林圖

圖4 兩組生活質(zhì)量評分比較的Meta分析結(jié)果森林圖

圖5 兩組每年急性發(fā)作次數(shù)比較的Meta分析結(jié)果森林圖

2.3.4 第1秒用力呼氣容積FEV1：有11篇[10-20]文獻報道了FEV1，其中試驗組481例，對照組478例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P<0.00001，I2=88%，選擇隨機效應模型分析資料(圖6)。結(jié)果顯示試驗組第1秒用力呼氣容積FEV1較對照組高，差異具有統(tǒng)計學意義(SMD=0.95，P<0.00001，Z=4.67，95%CI：0.55～1.35)。

2.3.5 用力肺活量FVC：有4篇[11-12，15，20]文獻報道了FVC，其中試驗組180例，對照組180例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P<0.0001，I2=94%，選擇隨機效應模型分析資料(圖7)。結(jié)果顯示試驗組用力肺活量FVC較對照組高，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=0.43，P=0.007，Z=2.71，95%CI：0.12～0.74)。

圖6 兩組FEV1比較的Meta分析結(jié)果森林圖

2.3.6 FEV1/FVC：有8篇[11-14，16-19]文獻報道了FEV1/FVC，其中試驗組332例，對照組330例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.01，I2=60%，選擇隨機效應模型分析資料(圖8)。結(jié)果顯示試驗組FEV1/FVC較對照組高，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=9.40，P<0.00001，Z=10.71，95%CI：7.68～11.12)。

2.4 發(fā)表偏倚 對納入文獻的主要指標進行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示指標的漏斗圖兩側(cè)大致對稱(圖9)。這說明各分析結(jié)果發(fā)表偏倚可能性小。

圖8 兩組FEV1/FVC比較的Meta分析結(jié)果森林圖

圖9 納入研究文獻FEV1(A)和FEV1/FVC(B)發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

相關(guān)研究表明[21]，哮喘和慢性阻塞性肺疾病在發(fā)病機理，臨床癥狀和誘發(fā)因素中存在某些重疊，這種重疊被稱為ACOS。國內(nèi)外多項研究已經(jīng)證實ACOS患者的特征性改變是氣道慢性炎癥反應，因此改善氣道慢性炎癥是治療ACOS的關(guān)鍵，吸入性糖皮質(zhì)激素其局部抗炎作用強，不僅能夠減少急性發(fā)作的頻率，且全身不良反應少，多項臨床研究證實其有效性及安全性[22]。Xu[23]的臨床研究證實吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合噻托溴銨治療ACOS可以明顯改善患者肺功能，并有利于控制ACOS的發(fā)展。近年來，國外多數(shù)報道中仍然將ICS/LABA作為ACOS一線治療，但對于那些病情較重、治療不理想的患者，應使用ICS/LABA/LAMA三聯(lián)療法[24]。沙美特羅替卡松是一種長效的β2受體的激動劑和吸入性糖皮質(zhì)激素的復合制劑，能持久的擴張支氣管平滑肌并有效抑制肥大細胞釋放炎癥介質(zhì)，而吸入性的氟替卡松可以發(fā)揮強效抗炎功能且減輕全身應用激素的副作用[25]。噻托溴銨是一種高度有效的長效抗膽堿能藥物，作用于患者的M3受體，作用持久、效果溫和且不良反應發(fā)生率低，不僅可以有效緩解臨床癥狀，還能改善患者的肺功能并舒張支氣管平滑肌[26]。曹小花等[27]回顧性分析了90例ACOS患者，每組各45例，對照組給予沙美特羅替卡松，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用噻托溴銨，療程為半年，治療后發(fā)現(xiàn)觀察組的各項指標(臨床療效、生活質(zhì)量評分、每年急性加重次數(shù)、肺功能)均優(yōu)于對照組，且兩組均未出現(xiàn)嚴重的不良反應。

本Meta分析結(jié)果顯示，噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療ACOS不僅可以改善患者肺功能，而且明顯提高患者生活質(zhì)量，減輕急性發(fā)作次數(shù)，具有良好的臨床應用價值。同時僅4篇文獻報道了不良反應，而且癥狀較輕，經(jīng)過對癥處理可緩解，這說明該藥物安全性高。

本研究存在一定局限性：雖然全面檢索了中英文數(shù)據(jù)庫，但根據(jù)納入及排除標準，納入研究沒有英文文獻，未能涵蓋其他國家和地區(qū)的資料；納入研究在設(shè)計上存在一定差異，例如ACOS患者年齡不同、男女性別數(shù)量不同等在某種程度上導致本次研究存在異質(zhì)性，因此選用隨機效應模型分析資料來降低異質(zhì)性影響；納入研究樣本量較小，超過100例的文獻只有4篇，影響結(jié)局指標的分析，因此需要完善大樣本的隨機對照試驗加以證實；納入研究質(zhì)量偏低，語種限制為中英文，遺漏了其他語種，后期需要高質(zhì)量的臨床研究來驗證。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療ACOS具有較好的臨床療效且藥物所致不良反應少。