胰島素強化治療的發展、實踐與鞏固

朱曄，畢艷

南京鼓樓醫院內分泌科，南京 210008

胰島β 細胞功能的進行性衰退是2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）發生和發展的重要機制。盡管目前有多種藥物用于治療T2DM，但不可否認，胰島素仍是最有效的降糖藥物。由于胰島素需要注射治療且治療過程中存在低血糖風險，導致在T2DM 臨床實踐中常常將胰島素治療作為最后選擇。然而，隨著對T2DM 病理生理學和藥物治療的研究和認識的不斷深入，早期胰島素強化治療和盡早挽救β 細胞功能的必要性已浮出水面并引發關注。本文將闡述胰島素早期強化治療的發展、胰島素強化治療對T2DM 病程延緩、以及強化治療方案的驗證，以明確胰島素強化治療在T2DM 治療中的地位和對強化治療時機的把握。

1 發展：胰島素早期強化治療保護β 細胞功能，有助疾病長期緩解

胰島素強化治療是指在飲食控制和運動療法基礎上，通過每日多次（3～4 次）皮下注射胰島素（Multiple Daily Injections，MDI）或使用胰島素泵持續皮下輸注胰島素（Continuous Subcutaneous Insulin Infusion，CSII），使血糖獲得滿意控制的治療方法［1］。

上世紀八十年代，DCCT［2］和UKPDS［3］等研究率先證實胰島素強化治療不僅可使1 型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus，T1DM）和T2DM 患者的血糖水平得到控制，還可顯著降低糖尿病患者的并發癥風險。九十年代，土耳其學者Ilkova 對13 例新診斷T2DM 且飲食控制不佳患者的研究發現，為期2 周的短期強化胰島素治療使9 例患者在較長一段時間內脫離藥物治療且保持血糖正常［4］。在其后的20 多年間，又進行了多項關于新診斷T2DM 患者早期強化胰島素治療的臨床研究［5-9］。這些研究一致顯示，新診斷T2DM 患者接受2～4 周的胰島素強化治療，可使相當高比例的患者達到較長時間的無藥血糖緩解。一項薈萃分析顯示，短期強化后3 個月、6 個月、12 個月和24 個月隨訪時達到無藥緩解的患者比例分別為66.2%、58.9%、46.3%和42.1%［7］。目前認為，新診斷T2DM 患者β 細胞功能障礙并非由于β 細胞的死亡，而是去分化成內分泌前體細胞［10］。對糖尿病小鼠的研究發現，糖尿病高糖毒性狀態下，β 細胞數量減少的主要原因是成熟β 細胞去分化為無分泌胰島素功能的胰島祖細胞，當血糖恢復正常后，去分化的胰島祖細胞可以再分化為有分泌胰島素功能的β 細胞［9］。可見對新診斷T2DM 患者盡快恢復血糖水平有助于逆轉受損的β 細胞功能，而傳統的階梯式治療可能貽誤逆轉β 細胞功能的時機［7］。因此，短期胰島素強化治療已成為新診斷T2DM 患者的一種重要治療選擇。我國多項T2DM 管理指南和專家指導意見中明確指出，對于伴有高血糖［糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）≥9.0%或空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，FPG）≥11.1 mmol/L］或明顯高血糖癥狀的新診斷T2DM 患者，推薦給予短期胰島素強化治療［1,11］。

2 實踐：胰島素強化治療延緩和逆轉T2DM 疾病進展

由于T2DM 是一種進展性疾病，隨著病程進展，胰島β 細胞功能不斷衰竭［12］，而胰島素強化治療可迅速解除高糖狀態對β 細胞的毒性，使β 細胞得到休息和恢復，并有減輕胰島素抵抗的作用［8］，延緩甚至逆轉T2DM 病程進展，故可用于T2DM 病程各個階段，是T2DM 管理中不可忽視的一種治療選擇。

2.1 強化治療的意義：逆轉與延緩T2DM 的病程進展

2.1.1 T2DM 早期的短期胰島素強化治療二十余年來，對新診斷T2DM 的臨床研究顯示，短期胰島素強化治療除可迅速降低血糖水平外，還可顯著改善β 細胞功能和胰島素敏感性，早期使用可起到延緩甚至逆轉T2DM 病程進展的作用。

加拿大一項對16 例新診斷T2DM 患者的研究顯示，2～3 周短期胰島素強化治療可迅速降低FPG，且胰島素分泌指標有所改善［5］。李延兵等［6］對伴有嚴重高血糖的新診斷T2DM 患者的研究也發現，2周的CSII 治療可誘導長期血糖控制，3、6、12 和24 個月時的緩解率分別為72.6%、67.0%、47.1% 和42.3%，并顯著改善β 細胞功能［穩態模型評估的β 細胞功能（Homeostasis Model Assessment of β-cell Function，HOMA-β）升高；胰島素原和胰島素原/胰島素比值降低，P均＜0.01］。李光偉等［8］對124 例新診斷T2DM 患者的研究顯示，接受CSII 治療2 周后，患者第一時相胰島素分泌恢復，且胰島素敏感性也有顯著改善。另一使用高胰島素-正常血糖鉗夾技術和靜脈葡萄糖耐量試驗的研究［13］發現，新診斷T2DM 患者在短期胰島素強化治療后，除血糖迅速恢復正常外，胰島素介導的葡萄糖處置率也有顯著改善，提示胰島素敏感性升高。此外，胰高血糖素水平降低，提示β 細胞功能異常也有所緩解。翁建平等［14］在新診斷T2DM 患者中對短期胰島素強化（CSII和MDI）和傳統的口服降糖藥治療方案進行了為期1年的比較，結果發現，短期胰島素強化治療組血糖達標更快（分別為4.0±2.5 d、5.6±3.8 d和9.3±5.3 d），達標率更高（97.1%、95.2%和83.5%）。CSII、MDI和口服藥強化治療組1 年時的緩解率分別為51.1%、44.9%和26.7%（P=0.001 2），且短期胰島素強化組的β 細胞功能改善顯著優于口服降糖藥組。與口服藥相比，CSII 和MDI 分別使高血糖復發風險降低44%和31%。提示與口服降糖藥相比，新診斷T2DM接受短期胰島素強化可更好地恢復和保持β 細胞功能，延長血糖緩解期。

由此可見，新診斷T2DM 患者接受短期胰島素強化治療可迅速解除高糖狀態對β 細胞的毒害作用，同時使β 細胞得到休息，從而改善β 細胞功能，恢復第一時相胰島素分泌，并減輕胰島素抵抗，緩解β 細胞功能異常，全面改善T2DM 的病生理異常，延緩甚至逆轉疾病進展，使相當高比例的患者在較長的一段時間內實現無藥緩解。

2.1.2 T2DM 進展中給予短期胰島素強化治療除新診斷T2DM 之外，病程進展中的T2DM 患者能否通過短期胰島素強化治療達到血糖緩解呢？韓國一項研究發現，病程15 年內的T2DM 患者經短期胰島素強化治療后均有相當比例達到緩解，病程不足1年、2～5 年、6～10 年、11～15 年和超過16 年的緩解率分別為62.0%、52.9%、22.6%、20.0%和0%（P＜0.05），34.4%患者實現了平均（13.6±8.9）月的緩解［15］。中國的一項研究也發現，平均病程6.8 年的T2DM 患者接受9～13 天的CSII 強化治療，可顯著改善血糖和β 細胞功能［16］。提示進展中的T2DM 接受胰島素短期強化也具有延緩和逆轉疾病進展的作用。

2.1.3 長病程T2DM 給予胰島素強化治療對于病程較長的T2DM 患者，短期胰島素強化治療仍對胰島功能有一定程度的改善，日本一項對病程（13.4±5.8）年的T2DM 患者的短期胰島素強化研究顯示，強化治療10～14 d 可顯著降低胰高血糖素水平，提高胰高糖素樣肽-1（Glucogen-like Peptide-1，GLP-1）水平；β 細胞功能有所改善［17］。

長病程、β 細胞功能減退患者通常接受長期的胰島素治療，目的為改善血糖控制，減少并發癥的發生。在一項對病程（18±8）年且其他治療控制不理想的37 例T2DM 患者的研究［18］中發現，轉為基礎-餐時胰島素強化治療3 個月和6 個月使HbA1c由（9 9±1.2）%分別降至（8.1±1.2）%（P＜0.001）和（8.0±1.2）%（P＜0.001）。HbA1c≥9%的患者比例也由基線的51%分別降至治療3 個月的13.8%和治療6 個月的18.9%，且強化治療并未顯著降低患者生活質量，僅發生1 例嚴重低血糖。另一項對平均病程8 年以上的T2DM 患者隨訪10 年的日本研究［19］結果顯示，與常規胰島素注射治療相比，MDI 強化治療使視網膜病變、光凝治療、腎病進展、白蛋白尿和臨床神經病變的風險分別降低了67%、77%、66%、100%和64%；使進展至視網膜病變、光凝治療、腎病和臨床神經病變并發癥的時間分別推遲了2.0 年（P＜0.001）、0.3 年（P＜0.05）、1.5年（P＜0.01）和2.2 年（P＜0.001），且MDI 組因并發癥減少反而使治療成本降低。

上述研究證據提示，病程越短、β 細胞功能殘存越多的患者通過短期胰島素強化達到長期緩解的幾率越大。新診斷T2DM 患者仍有較好的β 細胞功能儲備，接受短期胰島素強化治療可迅速緩解高糖毒性，改善β 和α 細胞功能、減輕胰島素抵抗，延緩甚至逆轉疾病的進一步發展，達到相當長時間的無藥血糖緩解；進展中的T2DM 患者仍有一定程度的β 細胞功能儲備，接受短期胰島素強化治療可減輕β 細胞負擔，使β 細胞得到休息，仍有相當比例的患者可通過血糖和β 細胞功能的雙重改善達到疾病的長期緩解；長病程T2DM 患者β 細胞功能儲備已很差，但仍能通過短期胰島素強化治療緩解β 細胞功能異常，并且可以通過長期胰島素強化治療達到改善血糖控制和預防、延緩并發癥的目的。

2.2 強化治療的藝術：探索胰島素強化治療的優化策略

2.2.1 早期強化治療時患者的選擇很多研究評估了通過早期強化胰島素治療達到長期緩解患者的特征，但因為采用的評定方法和指標不同，故呈現多種多樣的結果，表1 中列舉了上文新診斷T2DM 患者早期胰島素強化研究中的緩解預測因子。

表1 新診斷T2DM患者早期胰島素強化的緩解預測因子

（續表）

目前研究共同指向緩解患者處于疾病早期，β細胞功能尚未遭受嚴重破壞。肥胖和高胰島素抵抗指標也意味著T2DM 發病機制中胰島素抵抗所占比例較高，β 細胞功能殘存較多，且β 細胞功能較好的患者在接受強化治療時發生低血糖的風險也較低。故胰島素強化治療應在新診斷T2DM 患者中及早應用。早期強化更有利于保護β 細胞功能；減少β 細胞對慢性高血糖的累積暴露；降低胰島素治療時的低血糖風險；提高患者生活質量［20］。如上文所述，我國已有多項指南和專家指導意見建議對伴有高血糖（HbA1c≥9.0%或FPG≥11.1 mmol/L）或明顯高血糖癥狀的新診斷T2DM 患者實施短期胰島素強化治療［11］。此外，還有研究發現，新診斷T2DM 患者對自我治療的依從性也是短期強化后長期緩解的獨立預測因子［21］，提示對新診斷患者進行相關教育的必要性。

2.2.2 強化治療后續治療方案的選擇對于短期胰島素強化治療未能誘導血糖臨床緩解的患者，《2 型糖尿病短期胰島素強化治療臨床專家指導意見》［1］中給出了后續治療方案的具體推薦，包括延長強化4～12 周；二甲雙胍為基礎的口服降糖藥治療；口服降糖藥聯合基礎/預混胰島素等。但關于后續方案的效果比較，尚需更多更長期的臨床研究進一步探索和驗證。

對于T2DM 患者短期胰島素強化獲得無藥緩解后，如何保持這種獲益，近年來加拿大學者Retnakaran 又進一步探索了間斷胰島素強化治療的方案。在其方案中，病程（2.0±1.7）年，HbA1c（6.4±0.1）%的T2DM 患者首先接受3 周胰島素強化治療作為誘導，在隨后的維持治療階段每3 個月進行一次為期2 周的胰島素強化，持續至24 個月。結果發現，與基線時比較，反映β 細胞功能的胰島素分泌敏感性指數（Insulin Secretion-sensitivity Index-2，ISSI-2）以及HbA1c、FPG 等指標在2 年內的維持情況尚可，且低血糖風險較低［22］。提示間斷短期強化方案可能是一種安全的治療模式。但這項初步試驗入選患者人數少，未來仍需規模更大的臨床研究證據。

3 鞏固：選擇安全有效的胰島素強化治療方案

關于強化治療方案，《2 型糖尿病短期胰島素強化治療臨床專家指導意見》建議使用能更好地模擬生理性胰島素分泌的基礎-餐時方案或CSII 進行胰島素強化治療。兩種方案均已在大量對不同病程階段T2DM 患者的臨床研究中得到反復驗證。

對新診斷T2DM 患者，一項使用門冬胰島素的CSII 短期強化治療研究［8］顯示，強化2 周使患者β 細胞功能和FPG 顯著改善，隨訪12 個月和24 個月時的血糖緩解率分別為47.6%和30.7%。對新診斷和病程短較的T2DM 患者，門冬胰島素聯合地特胰島素的基礎-餐時方案可有效改善血糖水平、α 和β 細胞功能［23,24］。對平均病程5.9 年的T2DM 患者，門冬胰島素聯合地特胰島素的基礎-餐時方案短期強化治療4～8 周使68%患者的達到血糖緩解［25］。對長病程（平均病程13.5 年）T2DM患者，使用門冬胰島素聯合德谷胰島素的基礎-餐時方案治療52 周［26］和隨后延長26 周［27］的研究均顯示，除有效改善血糖控制外，這種方案可進一步減少低血糖風險，使安全性得到進一步提升。

4 小結

我國面臨極為嚴峻的糖尿病防治現狀，開展更為優化的糖尿病管理模式與策略是有效的應對方式。胰島素強化治療可逆轉與延緩T2DM 的進展，適用于病程的各個進展階段，是值得臨床醫生重視的治療策略。在有效降糖及避免低血糖的全程優化管理、優選患者人群、保證后續維持方案的背景下，胰島素強化治療可發揮更大的效用。