丙酚替諾福韋聯(lián)合乙肝免疫球蛋白對阻斷乙肝病毒高載量孕婦母嬰傳播的效果觀察

余海平，嚴紅旗

1.南昌大學江西醫(yī)學院感染科，南昌 330006；2.黎川縣人民醫(yī)院，江西 黎川 344600

乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）具有傳染性，可通過母嬰途徑傳播。母嬰途徑傳播的主要方式包括宮內傳播、分娩期傳播及產后傳播，其中宮內傳播的阻斷難度最高［1］。目前，臨床為阻斷HBV 母嬰傳播，多采用雙重免疫方案，常用藥物包括乙肝免疫球蛋白（Hepatitis B Immunoglobulin，HBIG）和替比夫定等，將這些藥物與乙肝疫苗聯(lián)合使用，阻斷HBV 母嬰傳播效果較好，可對多數胎兒達成接近100%的保護［2,3］。但有關文獻指出，HBV DNA＞106 IU/L 的孕婦具有較高的母嬰傳播風險，采用常規(guī)雙重免疫治療方案往往難以獲得理想效果，新生兒仍存在較高的HBV 感染風險［4］。此外，受HBV 持續(xù)感染影響，孕婦肝功能可出現持續(xù)性損傷，增加不良預后風險。針對此情況，臨床應對HBV 病毒高載量孕婦實施了更為積極有效的抗病毒治療。有關文獻指出，丙酚替諾福韋對阻斷HBV 母嬰傳播途徑有較好效果［5］。鑒于此，本研究以醫(yī)院收治的HBV 高載量孕婦為研究對象，進一步觀察丙酚替諾福韋聯(lián)合HBIG 對阻斷HBV 高載量孕婦母嬰傳播的效果，具示如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇本院2017 年2 月—2019 年2月收治的70 例HBV 感染高載量孕婦為研究對象，采用隨機數表法分為對照組和觀察組各35 例。對照組：年齡22～38 歲，平均（29.57±6.21）歲；孕周24～28 周，平均（26.12±1.58）周。觀察組：年齡23～39 歲，平均（30.14±6.07）歲；孕周22～28 周，平均（25.93±1.25）周。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準，參與孕婦及家屬知情同意。

1.2 納入及排除標準（1）納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）》［6］中HBV 診斷標準；②孕婦經乙肝表面抗原（HBsAg）、E 抗原（HBeAg）檢查均顯示陽性；③HBV DNA 水平＞106 IU/mL。（2）排除標準：①決定終止妊娠的孕婦；②合并甲型肝炎病毒感染的孕婦；③既往有先兆流產史的孕婦；④對本研究藥物有過敏反應的孕婦。

1.3 治療方法兩組孕婦均于孕28、32、36 周時給予HBIG（四川遠大蜀陽藥業(yè)有限責任公司，國藥準字S19993044，規(guī)格：100 IU/mL）肌肉注射，劑量為200 IU/次，三個時間段各注射1 次。胎兒娩出后，給予HBIG 肌肉注射，劑量為100 IU/次。胎兒娩出后1 個月，給予乙肝疫苗［北京亞東生物制藥（安國）有限公司，國藥準字S19990072，規(guī)格：10 μg/0.5 mL］注射。對照組：孕28 周給予替比夫定片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20070028，規(guī)格：600 mg）口服，600 mg/d。觀察組：孕28 周給予富馬酸丙酚替諾福韋片（Gilead Sciences International Ltd.，注冊證號H20180060，規(guī)格：25 mg）口服，300 mg/d。兩組孕婦均不進行母乳喂養(yǎng)，治療至產后4 周。

1.4 評價指標（1）谷丙轉氨酶（ALT）及HBV DNA水平：分別于治療前1 d、預產期前3 d 抽取孕婦空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min 的速度離心15 min，取血清，采用洛陽華美生物工程有限公司提供的試劑盒檢測ALT 水平及HBV DNA 水平，其中ALT 檢測方法為速率法，HBV DNA 檢測方法為實時熒光定量PCR 法。（2）記錄并比較兩組治療期間不良反應（腎功能不全、膽汁酸升高、胎兒畸形、貧血）發(fā)生情況，其中腎功能不全為血肌酐、尿素氮正常，腎小球濾過率為50～80 mL/min；膽汁酸升高為血清總膽汁酸＞10.0 μmol/L；胎兒畸形以分娩結果評估；貧血為血紅蛋白＜110 g/L。（3）隨訪1 年，比較兩組HBV 母嬰阻斷效果。抽取嬰兒空腹肘靜脈血3 mL，以5 000 r/min 的速度離心8 min，取血清，采用洛陽華美生物工程有限公司提供的試劑盒檢測血清HBsAg、HBeAg、乙肝表面抗體（HBsAb）、乙肝E 抗體（HBeAb）、乙肝核心抗體（HBcAb）及HBV DNA 水平，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗。記錄HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb 及HBcAb 陽性率及HBV DNA≥100 IU/L 發(fā)生率。HBsAg＞0.5 ng/mL，HBeAg＞0.5 PEl/mL，HBsAb＞10 mIU/mL，HBeAb＞1.5 P/mL，HBcAb＞0.9 PEl/mL，均判定為陽性。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 24.0 處理數據。計量資料全部經正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布以（）表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗；百分比表示計數資料，用χ2檢驗，若期望值＜5，則采用連續(xù)校正卡方檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組ALT 及HBV DNA 水平比較治療前1 d，兩組ALT 水平及HBV DNA 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；預產期前3 d，兩組ALT、HBV DNA 水平均較治療前1 d 降低，且觀察組各指標水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組ALT及HBV DNA水平比較（，n=35）

表1 兩組ALT及HBV DNA水平比較（，n=35）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.2 兩組治療期間不良反應比較治療期間，兩組腎功能不全、膽汁酸升高、胎兒畸形及貧血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療期間不良反應比較（n=35）例（%）

2.3 兩組HBV 母嬰阻斷效果比較隨訪1 年后，兩組嬰兒HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb、HBcAb陽性率及HBV DNA≥100 IU/L 占比比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組HBV母嬰阻斷效果比較（n=35）例（%）

3 討論

圍產期HBV 感染是一個嚴重的全球性健康問題，對母體及新生兒均可造成較高預后風險，盡管實施被動及主動免疫預防，仍難以改善此情況［7］。主要原因在于，HBV 可突破胎盤屏障，有發(fā)生宮內傳播的風險，胎兒也可發(fā)生HPV 感染，預后風險高。目前主要將雙重免疫治療方案用于阻斷HBV 母嬰傳播，以降低新生兒HBV 感染率。HBIG 是治療HBV 的有效藥物，臨床應用廣泛，作用機制主要為調節(jié)機體免疫狀態(tài)，抑制炎癥因子分泌，促使孕婦對HBV進行清除，從而減少孕婦血液中的病毒載量，使穿過胎盤進入胎兒體內的HBV 減少［8］。但有關研究認為，HBIG 僅可在一定程度上阻斷HBV 母嬰傳播，對HBV 高載量孕婦往往療效不理想［9］。

除對HBV 孕婦進行合理治療外，還需考慮所用藥物對HBV 母嬰阻斷的效果，在常規(guī)采用HBIG治療基礎上加用抗病毒藥物，可進一步減少HBV母嬰傳播，或完全阻斷HBV 母嬰傳播，但目前該用藥方案對高病毒載量孕婦的有效性尚待探討［10］。有關研究對HBV 病毒高載量孕婦采用富馬酸替諾福韋治療，證實新生兒結局較好，母體無明顯藥物不良反應，母嬰阻斷成功率較為理想［11］。該結果也證實了替諾福韋在HBV 高病毒載量產婦中的高應用價值。

本研究結果顯示，分娩前3 d，兩組ALT 及HBV DNA 水平均較治療前1 d 降低，且觀察組低于對照組。ALT 廣泛存在于肝細胞內，主要參與人體蛋白質新陳代謝，是肝功能檢查的重要指標之一，ALT 水平升高可反饋肝功能受損程度［12］。結合本研究結果不難發(fā)現，丙酚替諾福韋與HBIG 聯(lián)合用藥方案均可促進HBV 患者肝功能恢復，減少病毒載量。究其原因在于，替諾福韋是核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，口服丙酚替諾福韋后，藥物經細胞激酶磷酸化作用生成核苷，核苷可與天然脫氧核糖底物競爭性結合，發(fā)揮抑制HBV 復制的功效，具有較高的抗病毒活性，進而可快速幫助HBV DNA 載量降低［13］。而隨著HBV DNA 載量的降低，病毒對HBV 患者肝細胞的損傷減輕，因而HBV 患者肝功能較好［14］。此外，在不良反應方面，本研究結果顯示，兩組治療期間腎功能不全、膽汁酸升高、胎兒畸形及貧血發(fā)生率比較均無明顯差異，提示丙酚替諾福韋聯(lián)合HBIG 治療HBV 病毒高載量孕婦均有較高的安全性，這與劉玉琴等［15］的研究結論一致。該研究指出，口服替諾福韋安全性較好，且對HBV母嬰傳播有較高的阻斷成功率。本研究結果還顯示，隨訪1 年后，觀察組嬰兒HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb、HBcAb 陽性率及HBV DNA≥100 IU/L 占比略低于對照組，證實丙酚替諾福韋聯(lián)合HBIG 對HBV 病毒高載量孕婦和胎兒均有積極影響。這與丙酚替諾福韋具有較高抗病毒活性帶來的產前阻斷HBV 病毒傳播效果較好有關［16］。將替諾福韋與HBIG 聯(lián)合使用，可發(fā)揮協(xié)同作用，HBV 患者的用藥安全性好，可更有效地抑制HBV 復制，在一定程度上減輕HBV 母嬰傳播風險［17］。但替諾福韋由富馬酸替諾福酯水解而成，用藥后經腎臟排泄，對不同個體HBV 患者有一定的血藥濃度差異，如何對HBV 患者進行個性化給藥，是未來需要進一步考慮的問題［18］。本研究選取病例數較少，且未對孕婦預后進行研究分析，結論有一定局限性，還應擴大研究病例數，延長隨訪時間，增加研究指標，以進一步證實丙酚替諾福韋聯(lián)合HBIG 在HBV 病毒高載量孕婦中的應用價值。

綜上所述，丙酚替諾福韋聯(lián)合HBIG 對阻斷HBV 病毒高載量孕婦母嬰傳播有一定效果，可改善孕婦的肝功能，減少病毒載量，且用藥安全性較好，臨床應用價值較高。