丙酚替諾福韋聯合乙肝免疫球蛋白對阻斷乙肝病毒高載量孕婦母嬰傳播的效果觀察

余海平，嚴紅旗

1.南昌大學江西醫學院感染科，南昌 330006；2.黎川縣人民醫院，江西 黎川 344600

乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）具有傳染性，可通過母嬰途徑傳播。母嬰途徑傳播的主要方式包括宮內傳播、分娩期傳播及產后傳播，其中宮內傳播的阻斷難度最高［1］。目前，臨床為阻斷HBV 母嬰傳播，多采用雙重免疫方案，常用藥物包括乙肝免疫球蛋白（Hepatitis B Immunoglobulin，HBIG）和替比夫定等，將這些藥物與乙肝疫苗聯合使用，阻斷HBV 母嬰傳播效果較好，可對多數胎兒達成接近100%的保護［2,3］。但有關文獻指出，HBV DNA＞106 IU/L 的孕婦具有較高的母嬰傳播風險，采用常規雙重免疫治療方案往往難以獲得理想效果，新生兒仍存在較高的HBV 感染風險［4］。此外，受HBV 持續感染影響，孕婦肝功能可出現持續性損傷，增加不良預后風險。針對此情況，臨床應對HBV 病毒高載量孕婦實施了更為積極有效的抗病毒治療。有關文獻指出，丙酚替諾福韋對阻斷HBV 母嬰傳播途徑有較好效果［5］。鑒于此，本研究以醫院收治的HBV 高載量孕婦為研究對象，進一步觀察丙酚替諾福韋聯合HBIG 對阻斷HBV 高載量孕婦母嬰傳播的效果，具示如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇本院2017 年2 月—2019 年2月收治的70 例HBV 感染高載量孕婦為研究對象，采用隨機數表法分為對照組和觀察組各35 例。對照組：年齡22～38 歲，平均（29.57±6.21）歲；孕周24～28 周，平均（26.12±1.58）周。觀察組：年齡23～39 歲，平均（30.14±6.07）歲；孕周22～28 周，平均（25.93±1.25）周。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準，參與孕婦及家屬知情同意。

1.2 納入及排除標準（1）納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）》［6］中HBV 診斷標準；②孕婦經乙肝表面抗原（HBsAg）、E 抗原（HBeAg）檢查均顯示陽性；③HBV DNA 水平＞106 IU/mL。（2）排除標準：①決定終止妊娠的孕婦；②合并甲型肝炎病毒感染的孕婦；③既往有先兆流產史的孕婦；④對本研究藥物有過敏反應的孕婦。

1.3 治療方法兩組孕婦均于孕28、32、36 周時給予HBIG（四川遠大蜀陽藥業有限責任公司，國藥準字S19993044，規格：100 IU/mL）肌肉注射，劑量為200 IU/次，三個時間段各注射1 次。胎兒娩出后，給予HBIG 肌肉注射，劑量為100 IU/次。胎兒娩出后1 個月，給予乙肝疫苗［北京亞東生物制藥（安國）有限公司，國藥準字S19990072，規格：10 μg/0.5 mL］注射。對照組：孕28 周給予替比夫定片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20070028，規格：600 mg）口服，600 mg/d。觀察組：孕28 周給予富馬酸丙酚替諾福韋片（Gilead Sciences International Ltd.，注冊證號H20180060，規格：25 mg）口服，300 mg/d。兩組孕婦均不進行母乳喂養，治療至產后4 周。

1.4 評價指標（1）谷丙轉氨酶（ALT）及HBV DNA水平：分別于治療前1 d、預產期前3 d 抽取孕婦空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min 的速度離心15 min，取血清，采用洛陽華美生物工程有限公司提供的試劑盒檢測ALT 水平及HBV DNA 水平，其中ALT 檢測方法為速率法，HBV DNA 檢測方法為實時熒光定量PCR 法。（2）記錄并比較兩組治療期間不良反應（腎功能不全、膽汁酸升高、胎兒畸形、貧血）發生情況，其中腎功能不全為血肌酐、尿素氮正常，腎小球濾過率為50～80 mL/min；膽汁酸升高為血清總膽汁酸＞10.0 μmol/L；胎兒畸形以分娩結果評估；貧血為血紅蛋白＜110 g/L。（3）隨訪1 年，比較兩組HBV 母嬰阻斷效果。抽取嬰兒空腹肘靜脈血3 mL，以5 000 r/min 的速度離心8 min，取血清，采用洛陽華美生物工程有限公司提供的試劑盒檢測血清HBsAg、HBeAg、乙肝表面抗體（HBsAb）、乙肝E 抗體（HBeAb）、乙肝核心抗體（HBcAb）及HBV DNA 水平，檢測方法為酶聯免疫吸附試驗。記錄HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb 及HBcAb 陽性率及HBV DNA≥100 IU/L 發生率。HBsAg＞0.5 ng/mL，HBeAg＞0.5 PEl/mL，HBsAb＞10 mIU/mL，HBeAb＞1.5 P/mL，HBcAb＞0.9 PEl/mL，均判定為陽性。

1.5 統計學方法采用SPSS 24.0 處理數據。計量資料全部經正態性檢驗，符合正態分布以（）表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗；百分比表示計數資料，用χ2檢驗，若期望值＜5，則采用連續校正卡方檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組ALT 及HBV DNA 水平比較治療前1 d，兩組ALT 水平及HBV DNA 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；預產期前3 d，兩組ALT、HBV DNA 水平均較治療前1 d 降低，且觀察組各指標水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組ALT及HBV DNA水平比較（，n=35）

表1 兩組ALT及HBV DNA水平比較（，n=35）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.2 兩組治療期間不良反應比較治療期間，兩組腎功能不全、膽汁酸升高、胎兒畸形及貧血發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療期間不良反應比較（n=35）例（%）

2.3 兩組HBV 母嬰阻斷效果比較隨訪1 年后，兩組嬰兒HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb、HBcAb陽性率及HBV DNA≥100 IU/L 占比比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組HBV母嬰阻斷效果比較（n=35）例（%）

3 討論

圍產期HBV 感染是一個嚴重的全球性健康問題，對母體及新生兒均可造成較高預后風險，盡管實施被動及主動免疫預防，仍難以改善此情況［7］。主要原因在于，HBV 可突破胎盤屏障，有發生宮內傳播的風險，胎兒也可發生HPV 感染，預后風險高。目前主要將雙重免疫治療方案用于阻斷HBV 母嬰傳播，以降低新生兒HBV 感染率。HBIG 是治療HBV 的有效藥物，臨床應用廣泛，作用機制主要為調節機體免疫狀態，抑制炎癥因子分泌，促使孕婦對HBV進行清除，從而減少孕婦血液中的病毒載量，使穿過胎盤進入胎兒體內的HBV 減少［8］。但有關研究認為，HBIG 僅可在一定程度上阻斷HBV 母嬰傳播，對HBV 高載量孕婦往往療效不理想［9］。

除對HBV 孕婦進行合理治療外，還需考慮所用藥物對HBV 母嬰阻斷的效果，在常規采用HBIG治療基礎上加用抗病毒藥物，可進一步減少HBV母嬰傳播，或完全阻斷HBV 母嬰傳播，但目前該用藥方案對高病毒載量孕婦的有效性尚待探討［10］。有關研究對HBV 病毒高載量孕婦采用富馬酸替諾福韋治療，證實新生兒結局較好，母體無明顯藥物不良反應，母嬰阻斷成功率較為理想［11］。該結果也證實了替諾福韋在HBV 高病毒載量產婦中的高應用價值。

本研究結果顯示，分娩前3 d，兩組ALT 及HBV DNA 水平均較治療前1 d 降低，且觀察組低于對照組。ALT 廣泛存在于肝細胞內，主要參與人體蛋白質新陳代謝，是肝功能檢查的重要指標之一，ALT 水平升高可反饋肝功能受損程度［12］。結合本研究結果不難發現，丙酚替諾福韋與HBIG 聯合用藥方案均可促進HBV 患者肝功能恢復，減少病毒載量。究其原因在于，替諾福韋是核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，口服丙酚替諾福韋后，藥物經細胞激酶磷酸化作用生成核苷，核苷可與天然脫氧核糖底物競爭性結合，發揮抑制HBV 復制的功效，具有較高的抗病毒活性，進而可快速幫助HBV DNA 載量降低［13］。而隨著HBV DNA 載量的降低，病毒對HBV 患者肝細胞的損傷減輕，因而HBV 患者肝功能較好［14］。此外，在不良反應方面，本研究結果顯示，兩組治療期間腎功能不全、膽汁酸升高、胎兒畸形及貧血發生率比較均無明顯差異，提示丙酚替諾福韋聯合HBIG 治療HBV 病毒高載量孕婦均有較高的安全性，這與劉玉琴等［15］的研究結論一致。該研究指出，口服替諾福韋安全性較好，且對HBV母嬰傳播有較高的阻斷成功率。本研究結果還顯示，隨訪1 年后，觀察組嬰兒HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb、HBcAb 陽性率及HBV DNA≥100 IU/L 占比略低于對照組，證實丙酚替諾福韋聯合HBIG 對HBV 病毒高載量孕婦和胎兒均有積極影響。這與丙酚替諾福韋具有較高抗病毒活性帶來的產前阻斷HBV 病毒傳播效果較好有關［16］。將替諾福韋與HBIG 聯合使用，可發揮協同作用，HBV 患者的用藥安全性好，可更有效地抑制HBV 復制，在一定程度上減輕HBV 母嬰傳播風險［17］。但替諾福韋由富馬酸替諾福酯水解而成，用藥后經腎臟排泄，對不同個體HBV 患者有一定的血藥濃度差異，如何對HBV 患者進行個性化給藥，是未來需要進一步考慮的問題［18］。本研究選取病例數較少，且未對孕婦預后進行研究分析，結論有一定局限性，還應擴大研究病例數，延長隨訪時間，增加研究指標，以進一步證實丙酚替諾福韋聯合HBIG 在HBV 病毒高載量孕婦中的應用價值。

綜上所述，丙酚替諾福韋聯合HBIG 對阻斷HBV 病毒高載量孕婦母嬰傳播有一定效果，可改善孕婦的肝功能，減少病毒載量，且用藥安全性較好，臨床應用價值較高。