伏立康唑用于預防和治療侵襲性真菌病的病歷調查分析

楊煥芝，胡軍，夏金鳳，高夢婷，宋滄桑*

1.昆明市第一人民醫院，昆明 650034；2.昆明醫科大學藥學院，昆明 650500

侵襲性真菌病（Invasive Fungal Disease，IFD）系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導致炎癥反應及組織損傷的感染性疾病，發病率逐年上升［1,2］。伏立康唑用于預防和治療侵襲性真菌病，臨床應用逐步增長，使用范圍不斷擴大，在醫院抗真菌藥物中占重要地位［3］。本研究通過調查醫院伏立康唑用于預防和治療侵襲性真菌病的現狀，對提高臨床療效、規范臨床使用抗真菌藥物具有重要參考意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

通過醫院信息管理（HIS）系統搜集2018 年1月1 日至2018 年12 月31 日收住入院的患者的病歷信息資料作為研究對象。納入標準：使用過伏立康唑粉針劑的住院患者。排除標準：（1）使用伏立康唑≤2 d；（2）無法判斷臨床療效的，臨床資料不齊全的；（3）淺表真菌感染；（4）妊娠或者正在哺乳的婦女；（5）住院期間死亡的。

1.2 研究方法

1.2.1 采集患者病歷信息 在醫院的HIS 系統采集患者病歷信息，主要包括以下內容：（1）患者的基本情況，包括性別、年齡、科室、住院天數、出入院診斷。（2）臨床資料和實驗室資料，包括患者危險（宿主)因素、臨床癥狀、體征、影像學檢查、實驗室檢查、微生物學檢查等資料。（3）伏立康唑用藥情況，包括用法用量、療程及合并使用抗菌藥物、具有相互作用的藥物等。

1.2.2 診斷判定 根據患者的危險因素（宿主）、臨床特征、微生物學檢查結果、組織病理學等確定IFD 的診斷，分別為擬診：至少符合1 項宿主因素+可能感染部位符合1 項主要或2 項次要臨床標準±微生物學標準；臨床診斷：至少符合1 項宿主因素+可能感染部位符合1 項主要或2 項次要臨床標準+1 項微生物學標準；確診：深部組織活檢或血液培養陽性，同時存在符合相關致病菌感染的臨床癥狀與體征。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對病歷數據進行統計分析。對滿足正態分布的計量資料以均數±標準差（）來表示，計數資料用例數（n）與百分率（%）來表示。兩組間的比較則采用t檢驗。對非正態分布的計量資料用中位數和四分位數的間距來表示［M（P25～P75）］，組間的比較則采用Mann-Whitney 檢驗。P＜0.05 視為差異具有統計學意義。

2 結果

254 例住院患者使用過伏立康唑，根據納入和排除標準，161 份病例納入研究。

2.1 使用伏立康唑病歷的基本情況

（1）患者中女性有55 例（34.16%），男性有106 例（65.83%）。最小的患者年齡16 歲，最大的90 歲，年齡中位數為68（52～76.5）歲；（2）患者分布于11 個臨床科室，其中呼吸與危重癥醫學科最多，為61 例（37.89%），其余科室包括有ICU、肝膽胰外科、腎內科、老年病科、神經外科、普外科等；（3）平均住院時間中位數為20（15～30）d，其中有76 例（47.21%）患者的住院時間在20 d 及以上；（4）均有一種及以上基礎疾病，呼吸系統相關基礎疾病患者較多。

2.2 病原學檢查

161 例患者，僅23 例未進行病原學檢查，送檢率為 85.71%，真菌微生物學檢查陽性情況詳見表1。患者病原學送檢標本分離培養出病原微生物65 株，見表2。

表1 患者真菌微生物學檢查陽性情況

2.3 伏立康唑臨床應用情況

2.3.1 用藥天數和用法用量情況 伏立康唑使用天數最長的為34 d，使用療程6～10 d 病例最多。僅80 例患者按照藥品說明書推薦的用法用量使用：第1 個24 h 給予2 次負荷劑量，后續給予維持劑量。

2.3.2 聯合使用藥物情況 149 例（92.55%）患者聯合使用抗細菌藥物，主要為美羅培南、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和萬古霉素等。161 例患者聯合應用具有相互作用的藥物，主要是泮托拉唑、甲潑尼松、蘭索拉唑。

2.4 伏立康唑使用目的

根據患者的微生物學檢查、臨床特征、宿主因素（危險因素）判斷，65 例為預防性使用，符合IFD 的診斷的患者有96 例，分別為確診1 例、臨床診斷55 例、擬診40 例。

3 討論

本研究深部真菌感染患者男性占大多數，為65.83%，女性患者占34.16%。患者年齡集中分布65～79 歲。老年患者多合并基礎疾病且機體免疫力降低是真菌感染的危險因素。感染病原菌以白色念珠菌為主，同國內流行趨勢基本一致［4,5］。

目前臨床使用伏立康唑存在用法用量不適宜的現象，主要是未給予負荷劑量、負荷劑量不足等［6,7］。伏立康唑在我院的臨床實踐中也存在劑量不足的問題，本研究僅有49.69%患者第一天給予2 次負荷劑量進行治療，需進一步規范臨床使用。本研究中92.55%的患者存在伏立康唑聯合使用抗細菌藥物情況，其中以美羅培南最為常見，其次為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和萬古霉素。有研究［8］指出，聯合應用喹諾酮與頭孢菌素類抗細菌藥物會增加真菌感染的風險，長期使用免疫抑制劑與糖皮質激素也會增加真菌感染的風險。本研究中有1 例聯合使用兩性霉素B 脂質體，對于侵襲性曲霉菌感染的患者，可以考慮使用伏立康唑和多烯類藥物或棘白菌素藥物聯合抗真菌治療［6］。

伏立康唑既是細胞色素P450（Cytochrome P450 Proteins，CYP）2C9、CYP2C19 和CYP3A4 的底物，也是其抑制劑，與許多藥物存在相互作用，其中對CYP2C19 的親和力最高［9］。本研究中與伏立康唑存在相互作用的藥物主要有泮托拉唑、甲潑尼松、蘭索拉唑、地塞米松、地西泮等藥物，最常見的是質子泵抑制劑。指南推薦［10］伏立康唑與以下藥物聯用時，應密切監測伏立康唑有效性及安全性：糖皮質激素（1D，強推薦，極低質量證據）；奧美拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑等（2B-E，弱推薦，中等質量證據）。有研究顯示，96 例使用伏立康唑患者，75 例接受了至少一種CYP2C19 或CYP3A4 的誘導物或酶抑制劑，可能影響伏立康唑的代謝，最常見的是伏立康唑聯合使用奧美拉唑（67.70%）［6］。

本研究發現侵襲性真菌病感染集中在老年患者，有呼吸系統相關基礎疾病患者占大多數，病原菌以白色念珠菌為主。伏立康唑使用存在未給予負荷劑量、負荷劑量不足等，應進一步規范臨床使用，并減少聯合使用存在相互作用的藥物。