左西孟旦與重組人腦利鈉肽治療心力衰竭療效比較的Meta分析

程 琳，蘇 暢，邊云飛

心力衰竭是一種危及生命的復雜臨床綜合征，也是各種心臟疾病的終末期階段，主要臨床表現為呼吸困難、體力活動受限和體液潴留等。心力衰竭發病率高，且近年來不斷增長，嚴重影響我國居民健康，目前已成為常見、重要的心血管疾病之一[1]。隨著科學技術不斷發展，關于心力衰竭的治療發生顯著變化，各種新型藥物極大地提高了病人生存率并改善了預后。新型抗心力衰竭治療藥物左西孟旦與傳統的正性肌力藥不同，其作用機制是通過增加細胞收縮蛋白對鈣離子敏感性而增強心肌收縮力，未增加心肌細胞內鈣離子濃度，未引起細胞內鈣超載和增加心肌耗氧量，可發揮抑制心室重構的作用[2-4]。重組人腦利鈉肽具有促進尿鈉排泄、利尿、舒張動靜脈系統平滑肌、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統等作用，從而降低心臟前后負荷并改善心室重構[5]。本研究系統評價左西孟旦與重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 納入使用左西孟旦與重組人腦利鈉肽治療心力衰竭療效比較的隨機對照試驗，且納入文獻要求作者、發表時間、收錄期刊等一般資料齊全。

1.1.2 研究對象 所有病人均存在心力衰竭癥狀，且輔助檢查結果支持心力衰竭診斷，且符合心力衰竭診斷標準[6]，紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級。

1.1.3 干預措施 兩組均接受常規抗心力衰竭治療，同時試驗組給予左西孟旦治療，對照組給予重組人腦利鈉肽治療。

1.1.4 觀察指標 N末端B型利鈉肽(NT-proBNP)、左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、總有效率(顯效：呼吸困難、水腫等癥狀體征明顯改善，LVEF≥50%或LVEF提高≥6%，NYHA分級提高2級或以上；有效：呼吸困難、水腫等癥狀體征有所好轉，LVEF 45%～49%或LVEF提高3%～5%，NYHA分級提高1級；無效：呼吸困難、水腫等癥狀體征無明顯改善，LVEF未提高或降低、NYHA分級無變化或降低，顯效及有效均視為有效)[7]、心臟指數、不良反應(包括室性期前收縮、電解質紊亂、過敏反應、胃腸道癥狀等)。

1.2 排除標準 設計對照組或試驗設計不嚴謹；研究對象數據、資料不完整等；數據錯誤、重復報道；診斷及療效判定標準不規范；體外實驗或動物實驗。

1.3 檢索方法 檢索策略：檢索中國知網全文數據庫、醫知網引文數據庫、萬方醫學數據庫、維普中文科技期刊數據庫、PubMed、Science Direct、Cochrane Library等，檢索有關左西孟旦和重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的隨機對照試驗，語種為中文或英文，檢索時間為建庫至2018年12月。英文檢索詞：“levosimendan”“rh-BNP”“lyophilized recombinant human brain natriuretic peptide”“BNP”“heart failure”等，中文檢索詞：左西孟旦、左西孟旦注射液、重組人腦利鈉肽、凍干重組人腦鈉肽、新活素、心力衰竭等。

1.4 文獻篩選與質量評價 根據關鍵詞檢索相關文獻，并進行資料提取。首先，閱讀文章題目和摘要，刪除明顯不符合納入標準的文獻，之后仔細閱讀全文，進一步刪除不符合的文獻，最終確定納入文獻。按照偏倚風險評估標準(Cochrane Reviewer′s Handbook)對納入文獻進行質量評價，包括：是否隨機分組，是否應用盲法，是否隱藏分組，研究結果數據是否完整等。滿足上述標準，質量評價為A級；部分滿足，質量評價為B級；幾乎不滿足，質量評價為C級。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件對各觀察指標進行分析。采用Cochrane Q對納入的文獻進行異質性檢驗，P≥0.1且I2≤50%，提示各研究間異質性較低，采用固定效應模型分析；P<0.1且I2>50%，提示各研究間異質性較高，采用隨機效應模型分析。若P<0.1，首先分析異質性存在的原因，若不能分析原因，則不進行Meta分析，采用描述性分析。本次Meta分析中，變量資料包括二分類資料和連續型變量資料，二分類資料采用相對危險度(RR)進行統計分析；連續型變量資料采用標準化均方差(SMD)進行統計分析，所有分析均以95%置信區間(95%CI)表示。文獻發表偏倚采用漏斗圖表示。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索關鍵詞初步檢索到相關英文文獻41篇，中文文獻100篇。閱讀文題和摘要后，未發現符合標準的英文文獻，剔除重復和不符合納入及排除標準的中文文獻129篇。進一步仔細閱讀原文，刪除數據不全、錯誤及結果不符合的文獻4篇。最終納入8篇文獻[8-15]，616例病人，研究地點均在中國。文獻檢索流程圖詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本特征(見表1)

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入文獻質量方法學評價 納入的文獻均為隨機對照試驗，其中4項研究[9-10，12-13]描述隨機分組的方法；1項研究[13]采用盲法，未描述是否隱藏分組；結論數據完整，無數據缺失或失訪情況。1項研究[13]質量評價等級為A級，其余研究均為B級。詳見表2。

表2 納入文獻質量方法學評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 采用二分類資料進行總有效率的Meta分析，共4項研究[10，12-13，15]報道左西孟旦及重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的總有效率變化，各研究間無明顯異質性(I2=0，P=0.58)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組臨床總有效率比較，差異無統計學意義[RR=1.10，95%CI(0.98，1.24)，P=0.10]。詳見圖2。

圖2 兩組總有效率比較的森林圖

2.4.2 NT-proBNP 采用連續型變量資料進行NT-proBNP的Meta分析，共5項研究[8-10，12-13]報道左西孟旦及重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的NT-proBNP變化。治療前，各研究間無明顯異質性(I2=0，P=0.93)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療前兩組NT-proBNP比較，差異無統計學意義[SMD=-0.03，95%CI(-0.26，0.19)，P=0.78]。詳見圖3。治療后，各研究間存在明顯異質性(I2=94%，P<0.000 01)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療后兩組NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義[SMD=-0.79，95%CI(-1.85，0.27)，P=0.15]。詳見圖4。

圖3 兩組治療前NT-proBNP水平比較的森林圖

圖4 兩組治療后NT-proBNP水平比較的森林圖

2.4.3 LVEF 采用連續型變量資料進行LVEF的Meta分析，共8項研究[8-15]報道左西孟旦及重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的LVEF變化。治療前，各研究間無明顯異質性(I2=0，P=0.95)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療前兩組LVEF比較，差異無統計學意義[SMD=-0.12，95%CI(-0.29，0.06)，P=0.18]。詳見圖5。治療后，各研究間存在明顯異質性(I2=79%，P<0.000 1)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療后試驗組較對照組LVEF升高更明顯，差異有統計學意義[SMD=0.60，95%CI(0.20，0.99)，P=0.003]。詳見圖6。

圖5 兩組治療前LVEF比較的森林圖

圖6 兩組治療后LVEF比較的森林圖

2.4.4 LVEDD 采用連續型變量資料進行LVEDD的Meta分析，共4項研究[9，11-13]報道左西孟旦及重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的LVEDD變化。治療前，各研究間無明顯異質性(I2=0，P=0.98)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療前兩組LVEDD比較，差異無統計學意義[SMD=0.00，95%CI(-0.27，0.27)，P=0.98]。治療后各研究間無明顯異質性(I2=0，P=0.80)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療后兩組LVEDD比較，差異無統計學意義[SMD=-0.12，95%CI(-0.39，0.15)，P=0.40]。詳見圖7和圖8。

圖7 兩組治療前LVEDD比較的森林圖

圖8 兩組治療后LVEDD比較的森林圖

2.4.5 心臟指數 采用連續型變量資料進行心臟指數的Meta分析，共2項研究[12，15]報道左西孟旦及重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的心臟指數變化。治療前，各研究間無明顯異質性(I2=0，P=0.77)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療前兩組心臟指數比較，差異無統計學意義[SMD=-0.06，95%CI(-0.37，0.25)，P=0.71]。治療后，各研究間異質性較低(I2=42%，P=0.19)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療后試驗組心臟指數高于對照組，差異有統計學意義[SMD=0.38，95%CI(0.07，0.70)，P=0.02]。詳見圖9和圖10。

圖9 兩組治療前心臟指數比較的森林圖

圖10 兩組治療后心臟指數比較的森林圖

2.4.6 不良反應 采用二分類資料進行不良反應的Meta分析，共3項研究[9，11，13]報道左西孟旦及重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的不良反應發生率，各研究間無明顯異質性(I2=0，P=0.84)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義[RR=1.18，95%CI(0.62，2.26)，P=0.61]。詳見圖11。

圖11 兩組不良反應發生率比較的森林圖

2.5 發表偏倚分析 對6項觀察指標進行漏斗圖分析，漏斗圖顯示大部分研究處于漏斗圖上部，且左右大致對稱，提示無明顯發表偏倚，反之提示存在明顯發表偏倚。治療總有效率、不良反應發生率漏斗圖顯示大部分研究處于漏斗圖下部且左右不對稱，提示這兩項指標可能存在發表偏倚；NT-proBNP、LVEF、LVEDD、心臟指數倒漏斗圖基本對稱，提示這4項指標存在發表偏倚可能性較小。

3 討 論

心力衰竭是循環系統疾病的終末期階段，嚴重影響人類生命健康，是常見的臨床急危重癥。正性肌力藥物在心力衰竭的治療中存在較多風險，而左西孟旦是新型正性肌力藥，可快速、有效地緩解心力衰竭病人臨床癥狀，其作為鈣離子增敏劑，在增強心肌收縮力、擴張血管的同時不加快心率且未增加心肌耗氧量，可改善心力衰竭病人血流動力學及預后[16-17]，極大降低了傳統正性肌力藥可能帶來的風險。重組人腦利鈉肽是由美國食品藥品監督管理局批準治療心力衰竭的有效藥物，一方面通過激活環磷酸鳥苷抑制腎素分泌，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)；另一方面抑制心肌成纖維細胞增殖、心肌細胞壞死和凋亡，抗心肌重塑[18-19]，同時具有促進尿鈉排泄、利尿、舒張動靜脈血管平滑肌的作用，降低心臟前后負荷，增加心臟每搏輸出量。

本次Meta分析結果顯示，與對照組相比，試驗組LVEF、心臟指數明顯升高，且差異有統計學意義；兩組總有效率、NT-proBNP、LVEDD、不良反應發生率比較，差異均無統計學意義。各研究治療后NT-proBNP、LVEF存在明顯異質性(P<0.1，I2>50%)，采用隨機效應模型進行分析，分析異質性存在的原因可能為兩組給藥劑量或治療時間不同導致。分析偏倚結果顯示，治療總有效率、不良反應發生率均存在發表偏倚，可能與納入研究數量、入選病例數少、病人個體差異、各研究報道不良反應等有關。

本次Meta分析中納入研究選擇更多的評價指標，分析異質性存在的原因，漏斗圖可判斷存在發表偏倚并分析可能的原因，故本次Meta分析可靠性高，可清晰地呈現左西孟旦對比重組人腦利鈉肽療效，為指導心力衰竭的臨床治療提供有效的循證醫學依據。本研究存在一定局限性：納入文獻均為中文，外文文獻尚缺乏相關研究隱藏，僅有1項研究納入盲法分組，各研究均為小樣本單中心研究，代表性差，可能產生系統性偏倚；納入文獻及入選的病例數量較少，可能無法顯示真實存在的組間差異。

綜上所述，左西孟旦為新型正性肌力藥，在提高LVEF、心臟指數療效優于重組人腦利鈉肽，由于本研究納入文獻質量不高，樣本量有限，因此，左西孟旦與重組人腦利鈉肽臨床應用療效及安全性的評價仍需大樣本、高質量、多中心、雙盲的隨機對照試驗進一步證實結果。