低劑量奧氮平聯合低劑量舍曲林治療首發精神分裂癥的臨床療效

何 瀟，郎小娥

精神分裂癥是一種慢性重型精神疾病，臨床癥狀主要包括陽性癥狀、陰性癥狀和認知癥狀，病因尚不明確，目前長期服用抗精神病藥物是精神分裂癥治療的方法，可有效緩解病人陽性癥狀，但抗精神病藥治療表現出一定局限性，如對陰性癥狀及認知癥狀改善不明顯[1]，高劑量使用時產生一系列嚴重副反應[2]。奧氮平作為第二代抗精神病藥治療精神分裂癥療效確切，能有效改善病人陽性癥狀，一定程度減輕陰性癥狀及認知癥狀，且奧氮平發生流涎、錐體外系副反應、靜坐不能風險最低[3]，但奧氮平劑量依賴性代謝副反應極大限制了其臨床應用。有研究發現，奧氮平心血管及代謝異常副反應方面風險僅次于氯氮平[4]，臨床療效不佳時，較多醫生會增加奧氮平每日劑量甚至超出說明書使用劑量，或者聯用其他抗精神病藥，這均可能增加藥物代謝副反應發生率及其他副作用[5]，且未給病人帶來明顯獲益，臨床療效及安全性尚存在爭議[6]。相關研究認為，抗抑郁藥物5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)及5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(SNRI)可改善精神分裂癥病人總體癥狀、陰性癥狀及認知癥狀[7-8]，其中SSRI類藥物舍曲林心臟毒副作用及抗膽堿能副作用極小，具有較好的安全性[9]。本研究以首發精神分裂癥病人為研究對象，觀察低劑量奧氮平聯合低劑量舍曲林治療首發精神分裂癥的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選自2018年12月—2019年12月就診于山西醫科大學第一醫院門診的首發精神分裂癥病人90例為研究對象，將病人隨機分為低劑量組和中高劑量組，各45例。所有病人均簽署知情同意書，本研究獲得山西醫科大學第一醫院倫理委員會批準。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 符合美國精神障礙診斷與統計手冊第四版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥診斷標準；年齡18～45歲；病程<2年；既往未服用任何抗精神病藥物或連續服用時間<2周；漢族；右利手；陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評分總分≥60分。

1.2.2 排除標準 有生育計劃或處于妊娠期、哺乳期女性；有腦外傷史或患腦器質性疾病；患嚴重內分泌疾病；超重或肥胖；患糖尿病、高脂血癥或正在服用降糖、降脂等相關藥物。

1.2.3 脫落標準 出現2型糖尿病或體質指數≥30 kg/m2；自動退出研究；失訪。

1.3 治療方案 低劑量組給予奧氮平片每日5.0～7.5 mg口服，同時口服舍曲林片每日25～75 mg；中高劑量組給予口服奧氮平片每日10～20 mg口服，伴有嚴重失眠、焦慮和激越病人給予短期口服氯硝西泮片每日2 mg。兩組均治療12周。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般資料 收集所有病人性別、年齡、病程、受教育年限，測量治療前及治療后12周身高、體重和腰圍，計算體質指數，體質指數24.0～27.9 kg/m2為超重，體質指數≥28.0 kg/m2為肥胖[10]；中心性肥胖定義為男性腰圍>90 cm，女性腰圍>80 cm。

1.4.2 量表評估 本研究量表由兩名專業醫生進行評估，于治療前及治療后12周使用PANSS、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、臨床療效總評量表(Clinical Global Impression，CGI)評估兩組病人疾病嚴重程度；使用重復性神經心理狀態測驗(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS)評估兩組病人認知功能。根據PANSS、HAMA、HAMD量表減分率評定臨床療效，減分率>75%為痊愈；減分率50%～75%為顯著進步；減分率25%～50%為進步；減分率<25%或增加為無效，總有效率=(痊愈例數+顯著進步例數+進步例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 病例完成情況 中高劑量組3例病人退出研究，1例病人第8周末失訪，1例病人第10周末出現2型糖尿病，1例病人第11周末體質指數為 30.2 kg/m2退出研究；低劑量組1例自動退出研究。最終中高劑量組42例、低劑量組44例納入統計分析。

2.2 兩組臨床資料比較(見表1)

表1 兩組臨床資料比較

2.3 兩組治療前后PANSS評分比較 治療后12周，兩組PANSS總分及各因子評分均較治療前下降(P<0.01)，且低劑量組PANSS總分、陰性量表及一般精神病理評分低于中高劑量組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后PANSS評分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組治療前后HAMD、HAMA、CGI評分比較 治療后第12周，兩組HAMD、HAMA、CGI評分均較治療前下降(P<0.01)；低劑量組HAMD、HAMA、CGI評分均低于中高劑量組(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后HAMD、HAMA、CGI評分比較(±s) 單位：分

2.5 兩組治療前后RBANS評分比較 治療后12周，中高劑量組RBANS總分、即刻記憶、視覺廣度、語言和延時記憶評分均較治療前增高(P<0.05)，低劑量組RBANS總分及各因子評分均較治療前升高(P<0.05)；低劑量組RBANS總分、即刻記憶和注意因子評分高于中高劑量組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后RBANS評分比較(±s) 單位：分

2.6 兩組臨床療效比較 低劑量組PANSS總分、HAMA、HAMD評分療效均優于中高劑量組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.7 兩組治療前后體質指數及腰圍比較 治療后12周，兩組體質指數均較治療前增加(P<0.01)，中高劑量組腰圍較治療前增加(P<0.01)；低劑量組體質指數及腰圍增加程度均低于中高劑量組(P<0.05或P<0.01)。詳見表6。治療后第12周，低劑量組超重及中心肥胖發生率均低于中高劑量組(P<0.05或P<0.01)。詳見表7。

表6 兩組治療前后體質指數及腰圍比較(±s)

表7 兩組超重及中心肥胖比較 單位：例

3 討 論

奧氮平對5-HT2A的阻斷作用大于對多巴胺的阻斷作用，奧氮平劑量每日5 mg，在體內與5-HT2A受體結合率接近100%[11]，而舍曲林每日50 mg約占80%的5-HT轉運體[12]，進一步增加劑量未帶來顯著療效[13]，故本研究低劑量組采用奧氮平片每日5.0～7.5 mg，舍曲林片每日25～75 mg。

有研究發現，短期奧氮平治療后，病人即刻記憶評分提高[14]，與本研究結果一致，這可能由于奧氮平拮抗中腦皮質多巴胺神經元的5-HT2A受體，導致5-HT2A受體對多巴胺釋放的抑制作用減弱，多巴胺釋放增加，從而改善陰性癥狀、認知癥狀，且奧氮平通過上調谷氨酸受體1的845位絲氨酸(GluR1Ser845)磷酸化水平，進而增加突觸可塑性，從而改善認知[15]。單純使用奧氮平治療精神分裂癥改善陰性癥狀及認知癥狀效果不理想，改善精神分裂癥病人陰性癥狀及認知癥狀一直是精神分裂癥治療的難題，也是影響病人預后，增加疾病負擔的主要原因[16-17]。產生陰性癥狀和認知癥狀的主要原因是前額葉多巴胺相對缺乏，5-HT功能不足，舍曲林通過抑制5-HT突觸前膜再攝取，增加突觸間隙5-HT濃度，提高5-HT功能，且舍曲林是SSRIs中抑制多巴胺回收功能最強的藥物[18]，可增加5-HT及多巴胺濃度，從而改善精神分裂癥病人陰性癥狀和認知功能；其次舍曲林可激動σ1受體，導致皮質釋放谷氨酸并改善認知；腦源性神經營養因子(BDNF)可通過血腦屏障，調節突觸傳遞影響神經可塑性，從而改善精神分裂癥病人陰性癥狀及認知癥狀。有研究顯示，舍曲林聯合抗精神病藥通過提高BDNF mRNA表達，從而改善病人言語記憶[19]及認知。既往研究在不改變抗精神病藥基礎上聯合抗抑郁藥，聯用組精神分裂癥總體癥狀、陽性癥狀、陰性癥狀及抑郁癥狀改善均優于單藥治療組，且總體不良事件發生率與單藥組比較差異無統計學意義[20]。本研究首次發現降低奧氮平劑量基礎上聯合低劑量舍曲林治療首發精神分裂癥療效優于中高劑量單藥治療。

奧氮平錐體外系副作用較小，且治療精神分裂癥療效確切，但主要不良反應是代謝副反應，奧氮平血清濃度與體重增加之間存在劑量依賴性[21]。一項Meta研究發現，奧氮平累計劑量與體重增加風險存在正相關[22]，本研究低劑量組較中高劑量有較少的代謝副反應。本研究低劑量組在低劑量奧氮平基礎上聯合低劑量舍曲林，在改善陽性癥狀基礎上較大程度改善病人陰性癥狀、認知癥狀及情感癥狀，同時降低超重及中心性肥胖發生率，為臨床用藥提供了新方法。