血塞通聯合西藥雙向抗血小板聚集干預復發性腦卒中危險因素

周廣正，張秋華，楊建國，張 欣

雙向抗血小板治療主要應用兩種不同的阻斷血小板藥物，通過阻斷不同的血小板激活通路，從而調節血管通暢，給予病人治療。目前，雙向抗血小板已廣泛用于治療缺血性心血管疾病及急性腦梗死等，并取得良好療效[1-2]。相關研究表明，雙向抗血小板治療在大型卒中試驗和薈萃分析未發揮優越性，且雙向抗血小板治療可能增加大出血風險[3-4]，分析可能與納入病人復發風險較低和高風險期治療有關。

血塞通是五加科人參屬植物三七根標準化專利中藥，可減輕腦缺血引起的水腫，保護血管內皮細胞，抑制血小板黏附和聚集，清除超氧陰離子自由基等，有利于治療急性腦卒中。多項研究顯示，血塞通聯合西藥相較于單獨西藥治療缺血性腦卒中具有優勢[5-8]，但納入病人多為腦卒中風險較高，且研究期間病人二級預防風險因素是不可控的，因此，該方法是否適用于其他人群一直存在爭議，且血塞通用于復發性腦卒的研究較少。

有研究顯示，腦卒中發病早期復發性缺血性腦卒中風險極高，且大動脈粥樣硬化(largearteryatherosclerosis，LAA)病人早期復發風險最高[9]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)顯示早期缺血性病變復發率高于腦卒中復發率[10]，且LAA病人較常見，導致MRI圖像出現新的缺血性病變，而新的病變復發又可預測臨床腦卒中復發，因此，MRI終點可作為判斷二級中風預防和急性中風治療的主要終點事件[11]。本研究分析血塞通聯合西藥雙向抗血小板聚集治療復發性腦卒中的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以48 h內發病的輕度腦卒中病人作為研究對象，選取2017年4月—2019年4月我院收治的522例病人，隨機分為血塞通聯合西藥阿司匹林治療組(聯合治療組)和阿司匹林單藥治療組(單藥治療組)。其中125例病人因隨訪資料缺失，25例病人中途放棄隨訪，共372例病人完成隨訪MRI。本研究經醫學倫理學會批準，且病人知情同意。

1.2 病例選擇標準 納入標準：年齡≥30歲；擴散加權成像顯示輕度腦卒中；有MR血管造影或計算機斷層血管造影的動脈粥樣硬化狹窄腦卒中相關指數，并采用北美癥狀性頸動脈內膜切除術試驗(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy，NASCET)標準計算顱外段頸動脈狹窄和顱內狹窄；CT或MRI顯示同側或對側半球動脈狹窄、閉塞或扭曲，提示缺血病灶或出血病灶等；癥狀出現48 h內接受藥物治療。排除標準：心源性腦卒中或小血管閉塞；非創傷性顱內出血既往史；同時存在顱內出血或腦腫瘤，研究結束前進行常規血管造影、血管介入或手術；出血體質或凝血病變；抗血小板聚集治療禁忌證；妊娠或哺乳及接受溶血栓治療等腦損傷并發癥。

1.3 研究方案 所有病人采用血塞通(云南特安吶制藥股份有限公司生產，國藥準字Z53020181)和阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字JX20050013)治療。聯合治療組口服血塞通(每日300 mg，無負荷劑量)聯合阿司匹林(負荷劑量每日300 mg，維持劑量每日100 mg)和單藥治療組口服阿司匹林(負荷劑量每日300 mg，維持劑量每日100 mg)，兩組均治療30 d。所有病人均接受相同的營養支持及其他設備輔助治療，研究期間不允許使用藥物或抗凝劑。治療后30 d通過電話對病人進行給藥監督及記錄，并囑病人治療后30 d進行MRI掃描。分別于基線和治療后30 d評定美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分和改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)評分。

1.4 觀察指標

1.4.1 主要結果 主要結果為30 d內新癥狀或無癥狀性缺血病變，并采用經擴散加權成像和FLAIR在第7天和第30天加以證實。臨床腦卒中或顱內出血病人研究結束前進行MRI檢查。由兩名影像中心研究人員采用獨立盲回顧方式評估MRI數據，若存在差異由兩名研究人員協商達成一致。

1.4.2 次要結果 次要結果由30 d內mRS評分、臨床腦卒中復發和中風、心肌梗死及血管死亡風險綜合評分評價。

1.4.3 安全結果 主要指出血事件發生率，進一步分為危及生命(死亡相關的出血并發癥，血紅蛋白水平減少>50 g/L，因出血引起的低血容量性腦卒中或需輸血≥4 U)、嚴重出血(眼內出血、嚴重出血致殘或需輸血≤3 U)和輕微出血。

2 結 果

2.1 兩組基線資料比較(見表1)

表1 兩組基線資料比較

2.2 主要結果與次要結果 隨訪中因病人資料缺失等原因，最終372例病人參與隨訪，其中聯合治療組190例(51.1%)和單藥治療組182例(48.9%)。病人主要結果為MRI顯示30 d內出現新發癥狀性或無癥狀性缺血性病變，詳見表2。

表2 兩組主要結果和次要結果影響因素分析

2.3 兩組出血事件比較(見表3)

表3 兩組出血事件比較 單位：例(%)

3 討 論

有研究顯示，腦卒中病人具有較高的復發率，缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作復發率為4.9%～17.1%[12-13]。因此，腦卒中首次發病時應盡早開展二級預防工作，盡早預防并降低再次腦卒中危險。二級預防措施主要包括危險因素控制及抗栓治療。抗栓治療是腦卒中的重要環節，主要包括抗血小板凝聚和抗凝等。本研究基于血塞通聯合西藥雙向抗血小板聚集治療輕度腦卒中復發性腦卒中相關因素進行初步分析。

本研究將病人分為聯合治療組和單藥治療組，首先比較兩組臨床資料，結果顯示，兩組年齡、既往史及發病原因比較，差異無統計學意義，可減少研究背景因素干擾。將兩組病人進行為期30 d治療，并對病人主要結果、次要結果及出血事件進行統計分析，結果顯示，病人30 d內出現新發癥狀性或無癥狀性缺血性病變主要發生在單藥治療組。說明聯合治療組相較于單藥治療組病人預后良好。血塞通聯合阿司匹林組與阿司匹林單藥治療組mRS評分(P=0.004)和30 d內達到mRS0～2分病人比例比較，差異有統計學意義(P<0.05)。病人病情得到改善，分析原因是血塞通的抗血小板作用；與血栓形成有關，這種影響可能通過降低細胞內鈣離子濃度及產生內源性血管舒張因子等，可有效改善內皮細胞功能和血管擴張，且血塞通能有效抑制平滑肌增殖炎癥。通過血塞通的抗血小板凝集等治療不僅可緩解病人病情，同時通過調節“干細胞循環”機制不斷更新、分化甚至修復細胞，達到維持機體組織形態的完整性和功能的穩定性等[14]。阿司匹林是常用的抗血小板聚集治療藥物，該藥雖能有效抑制血小板聚集，但不能有效抗凝，使用后常出現不良反應[15-16]。因此，配合其他藥物如血塞通等，通過雙向抗血小板聚集治療阻斷不同的血小板激活通路，可能有效抑制血小板激活，緩解不良反應發生，可用于復發性腦卒中病人的臨床治療。有研究指出，雙向抗血小板聚集治療能改善缺血性腦卒中病人神經功能和生活質量及預后[17-18]。

缺血性腦卒中病人抗栓藥物治療存在不足，需要加強醫務人員對缺血性腦卒中二級預防重要性及腦血管病防治指南的認識。采用有效方式減少病人腦卒中并發癥，對改善疾病結局有重要的臨床意義。除了聯合用藥，還需考慮合理用藥，減少不良反應發生并提高用藥安全性，臨床還需分析缺血性腦卒中病人復發的危險因素，準確評估復發性腦卒中病人病情及短期預后，對提高病人良好預后及生存質量等具有重要的臨床意義。