基于能力提升的我國實驗動物資源發展愿景

賀爭鳴

（中國食品藥品檢定研究院，北京 102629）

當今，一些發達國家為繼續把持世界科技發展的主導權，引領未來科技發展方向，紛紛制定新的科學技術發展戰略，而且均將基礎科技條件建設作為提升科技創新能力的重要手段置于國家科技發展戰略地位[1]，其中作為基礎科研條件之一的實驗動物資源建設受到高度重視。面對生物技術快速發展與廣泛應用而帶來的實驗動物資源創制技術進步和產業化布局的變化，如何在做好我們自己工作的基礎上，盡快趕超世界先進水平，這是值得深入思考的。

1 實驗動物資源發展的戰略定位

在當前大科學和大數據時代，實驗動物作為科技創新和經濟社會發展的戰略性資源，對破解生命科學基礎研究和大健康事業發展等領域中重大科學問題起著重要的支撐作用。反之，全面掌握與深入挖掘實驗動物資源及其數據也是很多領域研究取得突破和進展的基本保障。歐美主要發達國家在實驗動物資源的持續積累和開發利用方面有戰略發展部署，政府相關機構支持建立了多個國家實驗動物資源庫，長期開展實驗動物資源研究、資源積累與共享服務[2]。與此同時，國外一些機構還加強對全球實驗動物資源的建設布局和收集規劃，以確保他們能在未來全球競爭中處于優勢地位。因此，我們應深刻把握科技創新發展的新形勢和新要求，面向世界科技前沿和國家重大需求，將實驗動物資源建設、研究積累和開放共享作為一項根本性工作放在國家科技發展戰略的重要地位。并且強化頂層設計和科學規劃，加快建設和不斷完善我國實驗動物資源體系，促進優質實驗動物資源綜合集成，提升實驗動物資源利用效率和開放共享水平，是我國實施創新驅動發展戰略和建設世界科技強國的必然要求。

同時我們也應該看到，當前國際政治、經濟環境嚴峻復雜，科研環境的安全性已成為現在和未來需要重點考慮的問題[3]。擁有自主和完整的實驗動物資源體系對國家科研安全將發揮重要作用。因此，實驗動物作為科技資源之一業已成為國家科研基礎安全體系的一部分。建立達到相當體量和能力并持續穩定發展的實驗動物資源庫，以及實現資源保藏與共享的國家網絡，夯實實驗動物資源建設戰略安全基礎，對維護國家科技創新具有重大意義。

2 實驗動物資源發展的新態勢

2.1 在生命科學研究和生物技術創新發展中，實驗動物的核心要素特性更加凸顯

實驗動物用于研究人類生命現象，揭示人類生、老、病、死等生命活動規律和生命本質，是生命科學基礎研究和現代醫學發展的重要生物系統和實驗研究載體。醫學科學發展的歷史是人類與疾病作斗爭的歷史，特別是一些波及全球的重大公共衛生事件，如2002—2003年嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）疫情，2009—2010年甲型H1N1流感（豬流感）疫情，2014、2017、2018、2019年埃博拉（Ebola）疫情，2015、2016、2018年中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）疫情，2015—2016年寨卡（Zika）病毒病和2017年甲型H7N9流感（禽流感）暴發，直至2020年由SARS-CoV-2引起的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情，給人類健康和世界公共衛生安全帶來巨大的威脅，也向人類提出了挑戰＿ ＿ 如何篩選和加速研發有效藥物和疫苗，尋找有針對性的治療方法，最終戰勝疾病[4]。其中，實驗動物不僅作為“人類替身”直接參與到各項醫學科研中，為徹底破解疾病之謎、解決人類之難而承受痛苦，而且已成為現代醫學科學發展的核心要素，在醫學研究成果轉化與應用的關鍵環節扮演著重要角色。例如，研究揭示人類疾病的病因和發病機制、疾病發生發展過程、防控產品和技術，研究開發新藥、疫苗、診斷試劑和器官移植等醫療制品，以及開展醫學產品安全性評價等，都需要實驗動物作為研究的物質基礎和技術支撐，達到人類醫學研究取得創新突破的目標；這也是現代實驗動物科學的核心價值體現，以及實驗動物對人類健康和經濟社會發展的奉獻所在[5]。

2.2 新技術應用與研究主體融合，快速高效地推動了實驗動物資源增量建設

回顧和總結我國實驗動物資源發展所取得的成果，不難看出，資源增量與新技術應用的關聯緊密。隨著現代科學技術的發展，特別是分子生物學、基因組學和蛋白質組學等相關學科理論和技術的應用，實驗動物資源研究的廣度和深度均得到前所未有的拓展。主要表現為：一是基于動物種群生物學和種群基因組學理論體系的指導，開展資源動物實驗動物化、遺傳育種、資源保存和標準化等關鍵技術研究。針對具有重要應用潛質和我國優勢資源的動物（野生動物、養殖動物），自主研發了多物種（陸生、水生、兩棲等）、多層次（昆蟲、魚類、嚙齒類到小型豬等）的實驗動物新資源。二是運用基因修飾、誘發突變、遺傳育種、表觀遺傳學和比較醫學等技術，建立系統和穩定的基因編輯動物模型研發體系，以基因組功能、疾病機制與防治、新藥創制與安全評價等研究的相關基因為突破點，創建了數百種乃至上千種能夠體現人類多基因復雜系統疾病某些特征的基因修飾動物模型。

與此同時，學科和研究領域的深度融合也極大地改變了以往傳統的實驗動物資源研發模式。主要表現在：一些藥物和生物技術研發與評價機構根據自身發展需要，建立了實驗動物和動物模型自主創新研發技術平臺，在滿足自身需要的同時提供模型資源共享和模型創制技術服務；一些以往單純以實驗動物和動物模型研究為主的實驗動物生產機構也通過自身轉型，或與相關領域研發機構聯合的形式轉向藥物研發等相關領域，由動物模型的提供者逐漸演變為合作者，充分發揮在模型創制方面積累的技術優勢，更加精準地推動了實驗動物新資源、動物模型的創新及在靶向領域中的應用，從而搭建了基因編輯、動物生產、藥物發現與篩選，以及體內外藥理藥效評價于一體的綜合平臺，加速了藥物研發進程。由此可以看出，新技術應用與新型研究主體的形成催生了科技資源互通共享和成果雙向轉化的新思路。借助相關學科的研究成果來建立實驗動物資源開發的新技術，創新建立新型的研發機構，并不斷探索實驗動物新資源和動物模型的研發模式，是推動實驗動物資源增量發展，滿足我國生命科學和生物技術創新發展的重要驅動力。

2.3 國家科技創新與國民健康事業發展，推動了實驗動物資源保藏與共享服務平臺的建設

面向健康中國戰略和國家科技創新戰略的重大需求，開發實驗動物新資源和建立各種疾病動物模型，對推動我國生命科學和醫學科學等相關領域基礎研究及科技產業的跨越式發展是一項重要戰略舉措。近年來，在國家科技計劃、重大專項和基金，以及省部會商項目和各地方科技計劃項目的支持下，持續加大對實驗動物資源平臺（庫）建設工作的財政投入，初步形成了多渠道、多層次的實驗動物資源能力建設局面，有效推進了新品種實驗動物開發，以支撐人類重大疾病防治和新藥研發為主的動物模型研究[6]。

實驗動物資源共享和充分利用是科技創新的基礎和保障，也是科技創新和經濟社會發展的必然要求。在人類重大疾病研究和突發疫情應急狀態下，擁有實驗動物資源的機構與需要使用實驗動物來開展相關研究的機構容易發生“錯位”，此時實驗動物資源共享的重要性就尤為凸顯，如SARS-CoV-2疫苗（簡稱新冠疫苗）研發與評價中使用的hACE2（human angiotensin-converting enzyme 2，是一種SARS-CoV-2病毒入侵受體）轉基因小鼠就是一個實例。作為創建該小鼠模型的主要機構之一，中國食品藥品檢定研究院無償為承擔科技部新冠疫苗研發應急項目的10家科研機構提供了該小鼠模型，通過這種無條件共享服務，為新冠疫苗研制成功提供了根本保障[7]。2019年科技部將6個國家實驗動物資源庫納入國家科技資源共享服務平臺，這些國家資源庫承擔著實驗動物資源保藏與共享服務、管理與安全保障職能，同時開展實驗動物新資源和相關技術研究等，不斷提升實驗動物資源使用效率和共享服務水平[8]。有理由相信，實驗動物資源共享不僅是目前，而且必將是今后國家科技創新發展中一項長遠而重要的任務。

2.4 科學研究深度和廣度不斷拓展，推動了實驗動物資源多樣性的發展進程

利用高新生物技術和我國動物資源豐富的優勢，加強和加快資源動物的開發和實驗動物化，提升實驗動物資源的豐富度，推動我國實驗動物科學的發展，為生命科學等領域的研究提供有效支撐，這一工作非常迫切和重要。

美國、日本和歐洲等發達國家和地區已將實驗動物資源建設作為一項基礎性和戰略性工作納入國家科技發展規劃，持續加大以基因功能研究、人類重大疾病診斷與治療、藥物研發為核心內容的實驗動物新品種和動物模型研發、保藏及利用力度，使其成為提升本國科技創新能力的重要載體。自“九五”以來，我國為解決科技發展中的基礎性、重大和前沿科學問題，通過科技立項支持開展了多項針對具有重要應用潛質和我國資源優勢的動物（包括野生動物、農用動物等）的實驗動物品種/品系培育研究。通過資源動物實驗動物化、遺傳育種、資源保存和標準化等關鍵技術研究，創制了一批具有自主知識產權和獨特生物學功能的新品種/品系實驗動物，包括長爪沙鼠、樹鼩、灰倉鼠、裸鼴鼠、狨猴、史賓格犬、高原鼠兔、布氏田鼠、大倉鼠、貓、東方田鼠、喜馬拉雅旱獺、雪貂、中國倉鼠、牛、羊、果蠅、劍尾魚、稀有鮈鯽、諸氏鯔蝦虎魚、實驗紅鯽，以及多個品種小型豬、鴨和雞等。這些自主研發的多物種（哺乳類、禽類、昆蟲類、魚類等）、多層次（昆蟲、魚類、嚙齒類到小型豬等）的新品種實驗動物，極大地推進了我國實驗動物資源多樣性的發展[9]。

2.5 科技進步與國際接軌快速推進，賦予了實驗動物質量控制新的內涵

隨著科學技術的發展，相關研究不僅要求實驗動物在種類和數量上滿足需要，而且在質量上提出了更高的要求。美國、日本和歐洲等發達國家和地區已普及使用SPF級實驗動物，依據國際組織（ICLAS和FELASA）標準、行業標準（如USP和EP）和企業標準，有針對性地控制實驗動物質量，并且在基因修飾動物模型評價方面，建立了一整套包括基因型鑒定、靶基因轉錄與翻譯水平檢測和表型分析等的技術，成為一個能夠確認構建的動物模型符合設計要求、可有效模擬人類疾病、用于基因功能研究和新藥研發的質量保障體系。

標準是國家對實驗動物質量提出的技術法規，直接代表著國家對實驗動物質量的要求。目前，我國已經發布實施的實驗動物國家標準有104個，行業標準有7個，地方標準有141個。這些標準的發布實施對指導實驗動物質量控制與評價工作等起到不可或缺的重要作用。但從總體水平上看，我國實驗動物質量標準還存在諸多問題，其中之一就是在“國際化水平”上存在較大差距。目前，國際合作已成為科技發展的大趨勢和主流方向，特別是生命科學和生物技術研究領域的國際合作帶動了與其發展密不可分的實驗動物科技合作與學術交流，我們必須重新審視實驗動物質量標準和質量控制要求。質量標準不能僅限于微生物、寄生蟲和遺傳等內容，應將生物信息學和系統生物學的內容和要求納入標準體系；針對遺傳修飾動物模型，則應將“模型組學”的概念和具體評價指標納入標準。除了“身體健康”的理念和基本要求，也需要將滿足“心情愉悅”的福利倫理作為評價動物質量不可或缺的內容納入標準＿ ＿ 這既是發達國家為提升科技競爭力而展示出的實驗動物質量標準戰略，也是國際上一直推崇和秉持的“全面健康”理念的具體實踐。對于我國而言，積極跟蹤國際先進標準發展動向，在全面分析的基礎上開展先期研究，做好技術儲備，制定具有“國際話語權”的標準非常重要，這不僅可以使我國實驗動物標準走上國際舞臺，并且可以為科技合作和成果互認保駕護航，同時也為全面提升我國實驗動物質量發揮重要作用。

3 我國實驗動物資源發展策略

立足我國科技創新發展的重大需求，凝練實驗動物領域關鍵科學問題，梳理“卡脖子”技術背后的重大問題，強化政策管理和科學研究，全面布局具有戰略意義和潛在引領作用、服務功能強大的實驗動物資源保藏與開放共享服務體系。

3.1 完善科技資源政策體系，為實驗動物資源建設、保藏與共享服務營造良好的發展環境

實驗動物作為國家科技創新的重要戰略資源，必須建立完整的政策法規體系，以保障實驗動物科技與產業健康發展，支撐創新型國家建設的各項科技活動。例如，盡快修訂《實驗動物管理條例》和《實驗動物許可證管理辦法》等配套規章，并結合實驗動物法制化管理需要，開展實驗動物立法研究[10]。近年來，《國務院關于國家重大科研基礎設施和大型科研儀器向社會開放的意見》《科學數據管理辦法》《國家科技資源共享服務平臺辦法》等相關政策制度的發布實施，也為我國實驗動物資源共享立法夯實了基礎。通過推動實驗動物資源建設與共享相關政策制度的制定，明確國家財政投入形成的實驗動物資源向社會提供服務的義務，為引導、鼓勵全社會利用實驗動物資源開展創新活動，并全面推進實驗動物資源建設與共享，營造良好的社會環境和提供有力的保障條件[11]。

3.2 創新適應科技創新需求的理念，構建有利于實驗動物資源建設、保藏與共享服務的協調機制

為掃清在實驗動物資源建設、技術研發、平臺建設和共享服務等方面的障礙，應從國家層面上建立實驗動物資源開發與建設的科技管理體系。通過科技項目資助實驗動物資源建設過程中一系列核心關鍵技術與產品的自主創新創制，確保我國實驗動物資源創制的創新能力。深度挖掘各區域的資源優勢，建立更加有效的區域協調發展新機制，加強跨部門、跨行業、跨區域研發布局和協同創新，優先支持具有明顯應用價值的資源動物實驗動物化研究，形成有利于資金投入和成果產出的區域創新發展聯盟和區域科技原創力。

根據實驗動物資源特點和為實現資源共享而搭建的共享服務平臺所應該發揮的作用，從法律層面界定知識產權保護和社會開放功能的范圍，研究實驗動物資源分級分類標準、共享模式和共享服務的鼓勵機制。同時，研究實驗動物資源共享的基本原則和方式，最大限度地釋放實驗動物資源共享效益。并且建立國家級實驗動物資源庫的共享服務管理體系與監督機制，建立國家級、區域性和地方統籌銜接、有機融合的資源互補和共享服務聯動機制，探索建立由政府支持的國家級非營利模式動物資源保存和供應基地，以及企業參與國家實驗動物資源保藏與共享基地建設的機制，鼓勵社會優質資源參與共享。

3.3 遵循實驗動物資源建設特點和發展規律，建立以國家科技計劃穩定支持的實驗動物資源研發新模式

實驗動物資源是支撐科技進步和創新，提升國家科技競爭力的關鍵因素和根本保障，是搶占科技制高點、引領前沿科技創新的先導，具有公益性、基礎性和戰略性等特征。在其發展過程中具有超前部署、政策引導連續性強、國家科技戰略投入為主、建設周期長、技術集成度高等規律。

實驗動物資源服務于全社會的科技創新活動，因此，需要以市場為導向吸納社會各方資源，吸引社會資金來共同投資，形成良性互動、持續發展的局面[12]。在堅持資源建設平臺的非營利性機構定位和體現公共科研屬性的同時，建立市場化、專業化運作機制，可嘗試引入企業化管理模式。另外，實驗動物資源作為重要的科技資源，集中體現了國家意志和社會公眾的公益需求，而且其建設和管理工作具有長期性、穩定性和連續性等特點，因此，應以國家財政資金支持為主。在國家重點研發計劃中設立實驗動物重點專項，通過“人源化動物模型基礎研究與應用”“新品種實驗動物資源創新”等大科學計劃，著力解決制約我國在實驗動物資源基礎研究與推廣應用中的深層次問題，解決以往研究目標重復、研究團隊分散和封閉、研究效能低下、評價與應用瓶頸多等問題，形成符合實驗動物資源建設的客觀規律，能更好地推動以科技創新為核心目標的實驗動物資源創制與共享的發展模式。

3.4 以夯實科技創新的資源基礎、提升服務質量和效能為導向，全面推進實驗動物資源庫和實驗動物國家技術創新中心的建設

遵循“頂層設計、超前部署、需求引導、自主創新”的原則，面向基礎研究和前沿技術領域超前部署一批重大的優質實驗動物資源基礎設施和創新基地，把自主創新擺在實驗動物資源建設的突出位置，提升實驗動物資源創制的持續創新能力。在此基礎上，以支撐國家科技創新體系發展為目標，科學、全面地部署實驗動物資源共享服務網絡建設，穩步提升實驗動物資源服務科技創新和經濟社會發展的能力。

在建設布局和部署方面，準確把握國家科技創新的發展趨勢和迫切需求，統籌規劃建立資源更為豐富、質量更加穩定的實驗動物資源研發、保藏與共享基地，大力加強國家實驗動物資源庫的技術能力，提升存量資源和服務水平，拓展新資源。并且，發揮各方面的積極性，建立多元投入機制，部署建設國家級、區域性和地方統籌銜接、有機融合的實驗動物國家技術創新中心和資源基地，推動實驗動物資源品種、品系保藏量大幅增加，形成與國際接軌、達到國際先進水平的國家實驗動物資源平臺網絡，顯著提升實驗動物資源服務國家科技創新的水平。