前列地爾聯合復方鱉甲軟肝片和恩替卡韋治療HBeAg陽性的乙肝失代償期肝硬化患者的臨床效果

龐文艷 楊宏偉 齊 寧 張國順

1.河北省唐山中心醫院中西醫結合科，河北唐山 063000；2.河北省唐山市人民醫院腎內科，河北唐山 063000；3.華北理工大學附屬醫院中西醫結合科，河北唐山 063000；4.華北理工大學附屬醫院消化內科，河北唐山 063000

病毒性肝炎是我國最常見的肝硬化類型，其中以乙肝病毒（HBV）感染為主，據統計，全球有超過20 億人口感染或曾經感染過HBV[1]。目前抑制病毒復制、降低乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）載量、保護肝功能、減輕肝纖維化、預防并發癥仍是治療的關鍵手段[2-3]。恩替卡韋是臨床最廣泛的抗病毒藥物，能有效抑制HBV 復制[4]。復方鱉甲軟肝片是國家藥品監督管理局批準的首個用于肝纖維化治療的中成藥，具有抗纖維化、促進肝細胞修復和再生等作用[5]。前列地爾是一種血管活性藥物，具有擴張血管、改善微循環的作用。本研究主要探討前列地爾聯合復方鱉甲軟肝片和恩替卡韋治療乙型肝炎e 抗原（HBeAg）陽性的乙肝失代償期肝硬化患者的臨床效果，為疾病預防和治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年6 月—2019 年6 月于河北省唐山市中心醫院（以下簡稱“我院”）住院的HBeAg 陽性的乙肝失代償期肝硬化患者108 例，按照隨機數字表法將其分為對照組和病例組，各54 例。兩組患者基數資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準，研究對象均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》[6]；②HBV DNA 載量≥103cps/mL；③失代償期肝硬化符合《內科學》[7]診斷標準。排除標準：①其他類型病毒性肝炎、酒精性肝病等；②對藥物無過敏；③嚴重心腦血管疾病；④入院前接受過抗病毒治療。

1.3 治療方法

所有患者均進行常規保肝治療，恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5 mg/片，生產批號：140267）1 片，1 次/d，抗病毒治療；對照組予以復方鱉甲軟肝片（內蒙古福瑞醫療科技股份有限公司，0.5 g/片，生產批號：170514）4 片，3 次/d；病例組在對照組基礎上予以注射用前列地爾干乳劑（優帝爾，重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字：H20100047）10 μg＋0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，1 次/d。治療時間為4 周。

1.4 觀察指標

1.4.1 實驗室指標 肝功能指標：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白蛋白（ALB）、堿性磷酸酶（ALP）；肝纖維化指標：層粘連蛋白（LN）、透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）；門靜脈系統血流動力學指標：門靜脈內徑（Dpv）、門靜脈血流速度（Vpv）、門靜脈血流量（Qpv）、脾靜脈內徑（Dsv）、脾靜脈血流速度（Vsv）、脾靜脈血流量（Qsv）；腎臟血流動力學指標：尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、腎血流量（RBF）、阻力指數；血清炎癥因子指標：血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C 反應蛋白（CRP）；其他相關觀察指標：纖維蛋白原樣蛋白2（FGL2）、Toll 樣受體4（TLR-4）、轉化生長因子β1（TGF-β1）、AST-血小板比值指數（APRI）；病毒學指標：HBV DNA 轉陰率、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）轉陰率、HBeAg 轉陰率。

1.4.2 臨床療效 療效評價標準：依據肝功能和臨床癥狀以及HBV DNA 陰轉情況分為顯效、有效和無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%[8]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標比較

兩組治療前ALT、AST、ALB、ALP 水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，兩組ALT、AST、ALP 水平均低于治療前，ALB 水平高于治療前，且病例組ALT、AST、ALP 水平均低于對照組，ALB 水平高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較（）

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05。ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天冬氨酸氨基轉移酶；ALB：白蛋白；ALP：堿性磷酸酶

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較

兩組治療前LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，兩組LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平均低于治療前，且病例組低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較（μg/L，）

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較（μg/L，）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05。LN：層粘連蛋白；HA：透明質酸；PCⅢ：Ⅲ型前膠原；CⅣ：Ⅳ型膠原

2.3 兩組患者治療前后門靜脈系統血流動力學指標比較

兩組治療前Dpv、Dsv、Vpv、Qpv、Vsv、Qsv 比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，兩組Dpv、Dsv均短于治療前，Vpv、Qpv、Vsv、Qsv 均快于治療前，且病例組Dpv、Dsv 均短于對照組，Vpv、Qpv、Vsv、Qsv 均快于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后門靜脈系統血流動力學指標比較（）

表4 兩組患者治療前后門靜脈系統血流動力學指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05。Dpv：門靜脈內徑；Vpv：靜脈血流速度；Qpv：門靜脈血流量；Dsv：脾靜脈內徑；Vsv：脾靜脈血流速度；Qsv：脾靜脈血流量

2.4 兩組患者治療前后腎臟血流動力學指標比較

兩組治療前BUN、Cr、RBF、阻力指數比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，兩組BUN、Cr、阻力指數均低于治療前，RBF 快于治療前，且病例組BUN、Cr、阻力指數均低于對照組，RBF 快于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后腎臟血流動力學指標比較（）

表5 兩組患者治療前后腎臟血流動力學指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05。BUN：尿素氮；Cr：肌酐；RBF：腎血流量

2.5 兩組患者治療前后血清炎癥因子指標比較

兩組治療前血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP 水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，兩組血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP 水平均低于治療前，且病例組低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者治療前后血清炎癥因子指標比較（）

表6 兩組患者治療前后血清炎癥因子指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05。IL-6：白細胞介素-6；IL-8：白細胞介素-8；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；CRP：C 反應蛋白

2.6 兩組患者治療前后FGL2、TLR-4、TGF-β1 及APRI 比較

兩組治療前FGL2、TLR-4、TGF-β1、APRI 比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，兩組FGL2、TLR-4、TGF-β1、APRI 均低于治療前，且病例組低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表7。

2.7 兩組患者治療后病毒學相關指標比較

治療后，病例組HBV DNA 轉陰率、HBsAg 轉陰率、HBeAg 轉陰率均高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表8。

2.8 兩組患者治療后臨床療效比較

治療后，病例組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表9。

表7 兩組患者治療前后FGL2、TLR-4、TGF-β1 及APRI 比較（）

表7 兩組患者治療前后FGL2、TLR-4、TGF-β1 及APRI 比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05。FGL2：纖維蛋白原樣蛋白2；TLR-4：Toll 樣受體4；TGF-β1：轉化生長因子β1；APRI：天冬氨酸氨基轉移酶-血小板比值指數

表8 兩組患者治療后病毒學相關指標比較[例（%）]

表9 兩組患者治療后臨床療效比較[例（%）]

3 討論

隨著HBV 感染肝硬化的發病率和病死率增加，中國、亞太、歐美等肝病學會均更新慢性乙肝肝硬化的診治指南或共識內容，提出對于HBV 感染失代償期肝硬化患者均予以抗病毒治療[9-10]。恩替卡韋能競爭三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷，精準靶向抑制DNA 聚合酶的反轉錄酶活性，最終抑制HBV 病毒復制[11]。恩替卡韋具有低耐藥屏障、高生物利用率等特點。國內外研究均已表明，恩替卡韋可以有效抑制病毒復制，減輕肝臟炎癥反應，抗肝纖維化[12-14]。

復方鱉甲軟肝片是國家藥品監督管理局批準的首個用于肝纖維化治療的中成藥，由君藥鱉甲，臣藥當歸、三七、赤芍，佐藥紫河車、冬蟲夏草、黨參、黃芪、連翹、板藍根，使藥莪術組成[5]。鱉甲具有軟堅散結、滋陰潛陽之功，能促進肝細胞修復和再生，抑制膠原蛋白合成，提高機體免疫力，為君藥[15-16]。當歸、三七、赤芍具有活血化瘀、散瘀止痛之功，能改善肝臟微循環，促進肝臟內纖維組織降解，諸藥共為臣藥[17]。紫河車具有益腎填精、增強免疫力之功，冬蟲夏草具有健脾醒胃、補肺益腎之功，黨參、黃芪具有補中益脾、益氣養血、扶正固本之功[18-19]；連翹、板藍根具有調節免疫力之功，能提高清除病毒作用，抑制炎癥反應，增強網狀細胞吞噬功能，諸藥共為佐藥[20-21]。復方鱉甲軟肝片通過抑制貯脂細胞增殖、降低膠原蛋白在肝竇過量沉積、抑制肝星狀細胞活化、減少細胞外基質的合成與沉積，來達到抗肝纖維化的目的[22]。

前列地爾主要成分是前列素E1，其具有擴張血管、改善微循環作用。前列地爾可以通過以下方式調節肝功能：①增加肝血竇流量，擴大循環血容量，從而改善肝臟微循環，調節免疫反應[23]；②減少氧自由基產生，提高肝細胞內cAMP 水平，促進肝細胞DNA 合成[24]；③可聚集炎癥部位，通過促進肝臟前列腺素激活抑制TNF-α、TGF-β1炎癥因子等合成與釋放，減少體內氧自由基的產生，減輕肝細胞自身免疫性損傷[25-26]。本研究結果顯示，病例組總有效率、HBV DNA 轉陰率、HBsAg 轉陰率和HBeAg 轉陰率均高于對照組，且病例組治療后肝功能、肝纖維化、門靜脈系統血流動力學、腎臟血流動力學、血清炎癥因子、病毒學指標以及FGL2、TLR-4、TGF-β1、APRI 改善情況均優于對照組。

綜上所述，前列地爾聯合復方鱉甲軟肝片和恩替卡韋可以改善HBeAg 陽性的乙肝失代償期肝硬化患者肝腎功能、肝纖維化和門靜脈系統血流動力學，降低HBV DNA 載量和炎癥反應程度，降低FGL2、TLR-4、TGF-β1、APRI 水平，提高機體免疫狀態。考慮本研究樣本量較小、觀察時間較短，存在不足之處，還需擴大樣本量進一步研究證實。