萬古霉素單藥與聯合β-內酰胺類藥物對膿毒癥患者急性腎損傷發生和預后的影響

溫小龍，邢柏

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是膿毒癥患者常見的并發癥之一，明顯延長住院時間，增加醫療費用和病死率，給家庭及社會造成極大的精神及經濟負擔［1-2］。近年來，多項研究發現抗生素與膿毒癥相關性腎損傷的發生發展密切相關［3-4］，包括萬古霉素（Vancomycin，VAN）單藥或與β-內酰胺結合，如哌拉西林他唑巴坦（piperacillin-tazobactam，TZP）或美羅培南（meropenem，MEM）。有研究認為在聯合TZP或MEM等β-內酰胺類抗生素治療的患者中，VAN相關的腎毒性、AKI發生的風險可能會更高［5-6］，但研究結果仍存在爭議。然而，以上這些研究均把VAN聯合TZP或MEM歸為一組，可能會影響評估VAN聯合TZP時發生AKI風險的準確性，同時未分析腎毒性與治療時間及臨床轉歸的相關性。本研究擬探討VAN單藥治療以及VAN與TZP或MEM聯合治療對膿毒癥患者AKI發生率、持續時間、恢復情況以及預后的差異，以期為臨床經驗性抗感染治療提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2018年1月—2020年5月在海南醫學院第二附屬醫院急診科住院治療的338例膿毒癥患者作為研究對象，其中男215例，女123例；年齡18～92歲，平均（61.6±16.8）歲。納入標準：年齡≥18周歲；符合2016年2月歐洲重癥醫學會發布的Sepsis 3.0定義的膿毒癥診斷標準［7］；入院前72 h內未使用VAN、TZP和MEM；在入院后開始并維持VAN、TZP或MEM治療至少48 h。排除標準：入院前存在慢性腎臟病（CKD4～5期）；入院時已伴有AKI或已接受血液凈化治療者；臨床數據缺失者。根據不同的抗生素治療方案分為3組；VAN組（VAN單藥治療）78例、VAN+TZP組（VAN+TZP聯合治療）175例及VAN+MEM組（VAN+MEM聯合治療）85例。參與研究的患者均知曉研究目的與用途，并簽署知情同意書；研究符合醫學倫理學標準，并經本院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集記錄患者的性別、年齡、體質量指數、既往慢性疾病史、急性生理與慢性健康Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）評分，以及患者住院治療期間的機械通氣、血管活性藥物與其他影響腎功能藥物的使用情況,住院時間及隨訪30 d內預后轉歸情況。

1.2.2 治療入選的膿毒癥患者均在臨床藥師指導下確定抗生素治療方案，根據患者的年齡、體質量及腎功能調整抗生素劑量。標準劑量與用法：VAN［希臘VIANEX S.A.（PLANT C）］劑量為1 g，每12 h 1次，靜脈滴注；TZP（惠氏制藥有限公司）劑量為4.5 g，每6～8 h 1次，靜脈滴注；MEM（住友制藥株式會社）劑量為1 g，每8 h 1次，靜脈滴注。其他治療均按膿毒癥診療指南進行［7］。

1.2.3 觀察指標記錄3組患者的抗生素使用劑量、聯合間隔時間、抗生素療程、基線血肌酐（SCr）；觀察3組患者在抗生素治療期間或在治療完成后72 h內AKI發生情況、最高SCr水平、發生AKI時已用抗生素天數（至AKI天數）、發生AKI時SCr水平（AKI時SCr）、AKI分級（記最高級）、30 d內透析情況、AKI是否恢復（恢復定義為SCr水平下降至1.5倍基線SCr以下）、AKI恢復時SCr水平及AKI持續時間。AKI的診斷和分級依據2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）發布的標準［8］。

1.4 統計學方法所有數據用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），組間多重比較采用LSD-t檢驗；偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用非參數Kruskal-WallisH檢驗；計數資料以頻數或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；組間多重比較時采用Bonferroni法對檢驗水準進行校正。采用Kaplan-Meier分析和Log-rank檢驗比較不同抗生素方案患者AKI的累積發生風險，采用多因素Logistic回歸模型分析AKI發生的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者一般資料比較VAN+TZP組與VAN+MEM組患者的APACHEⅡ評分、去甲腎上腺素使用比例明顯高于VAN組。VAN+TZP組腎上腺素、多巴胺使用比例明顯高于VAN組與VAN+MEM組。與VAN組和VAN+TZP組比較，VAN+MEM組患者的兩性霉素與氨基糖苷類使用比例最高，而血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）使用比例最低（P＜0.05），見表1。

2.2 3組抗生素使用情況比較3組患者VAN劑量和抗生素療程差異無統計學意義（P＞0.05）；VAN+TZP組與VAN+MEM組患者聯合間隔時間≤24 h比例差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data and antibiotic use between the three groups of patients表1 3組患者一般資料及抗生素使用情況比較

2.3 3組患者AKI發生情況比較3組患者中128例（37.9%）發生AKI；使用抗生素后發生AKI的中位時間為4 d，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。3組患者基線SCr水平差異無統計學意義（P＞0.05）；VAN+TZP組患者最高SCr水平明顯高于VAN組與VAN+MEM組。VAN+TZP組 患者AKI發生 率明 顯高于VAN組與VAN+MEM組（50.3%vs.23.1%vs.25.9%，P＜0.01），VAN組與VAN+MEM組患者AKI發生率差異無統計學意義（P＞0.016 7）；VAN+TZP組患者AKI 2級比例明顯高于VAN組與VAN+MEM組（21.7%vs.7.7%vs.9.4%，P＜0.01），見表2。

Tab.2 Comparison of AKI between the three groups of patients表2 3組患者AKI發生情況比較

2.4 3組患者臨床轉歸情況比較 共有98例（76.6%）患者AKI在30 d內恢復，其中VAN組12例（66.7%）、VAN+TZP組70例（79.5%）、VAN+MEM組16例（72.7%），差異無統計學意義（χ2=4.234，P＞0.05）。3組患者30 d內透析需求、AKI恢復時SCr、AKI持續時間、住院天數與30 d病死率差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.5 3組患者AKI發生風險的Kaplan-Meier曲線分析Kaplan-Meier分析顯示，3組患者AKI累積發生風險的差異有統計學意義（log-rankχ2=14.491，P=0.001），VAN+TZP組患者AKI累積發生風險明顯高于VAN組和VAN+MEM組患者。見圖1。

Fig.1 Comparison of the cumulative risk of AKI between the three groups of patients圖1 3組患者AKI累積發生風險比較

Tab.3 Comparison of clinical outcomes between the three groups of patients表3 3組患者臨床轉歸情況比較

2.6 膿毒癥患者發生AKI的影響因素分析以是否發生AKI為因變量（是＝1，否＝0），分別以性別（男＝1，女＝2）、機械通氣（是＝1，否＝0）、血管活性藥物（是＝1，否＝0）、其他腎毒性藥物（是＝1，否＝0）、抗生素治療方案（VAN＝1，VAN+TZP＝2，VAN+MEM＝3；設置啞變量，以VAN為參照）、年齡及APACHEⅡ評分為自變量，進行單因素Logistic回歸分析，納入單因素分析有意義（P＜0.1）的指標（表4）進一步進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示APACHEⅡ評分增加、使用去甲腎上腺素及VAN+TZP聯合治療為膿毒癥患者發生AKI的獨立危險因素，見表5。

Tab.4 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of AKI in patients with sepsis表4 膿毒癥患者發生AKI影響因素的單因素Logistic回歸分析

Tab.5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of AKI in patients with sepsis表5 膿毒癥患者發生AKI影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

3.1 VAN單藥或聯合β-內酰胺類藥物與AKI風險的研究現狀VAN為糖肽類的抗生素，在臨床上廣泛應用于膿毒癥患者耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的治療。然而，VAN在發揮強大抗菌療效的同時，其腎毒性也不容忽視，尤其與其他具有腎毒性的藥物聯合應用時發生AKI的風險可能會明顯增加［3］。TZP是一種β-內酰胺類藥物與β-內酰胺酶抑制劑的組合，經常與VAN聯合用于經驗性治療膿毒癥，可覆蓋臨床上常見的革蘭陰性和革蘭陽性菌。盡管臨床醫生普遍認為TZP是安全的，但最近的研究表明，與TZP單藥治療相比，TZP聯合VAN治療時腎毒性的發生率明顯增加，發生率為18%～49%［9］。但也有研究認為VAN單藥與VAN聯合β-內酰胺類藥物的抗生素方案的AKI發生率無明顯差異［10］。這些研究結果的不一致可能與研究人群的異質性、疾病的嚴重程度不同及將VAN聯合TZP或MEM歸為一組等因素有關，同時既往研究較少分析AKI與抗生素使用時間及臨床轉歸的相關性［11］。膿毒癥為急診科常見的急危重癥之一，具有較高的病死率，早期因病原體不明確常常選擇VAN與β-內酰胺類藥物進行經驗性抗生素治療［7］。同時，膿毒癥一直是AKI最常見的危險因素，AKI也是膿毒癥發生發展中最常見、最嚴重的并發癥之一［2］。目前尚鮮見研究探討不同抗生素方案對膿毒癥患者AKI發生、持續時間、恢復情況及臨床預后的影響。

3.2 本研究中VAN單藥或聯合β-內酰胺類藥物的AKI風險及及臨床轉歸本研究結果顯示膿毒癥相關性AKI發生率為37.9%，與既往研究結果基本一致［4］。同時，本研究發現VAN+TZP的AKI發生率顯著高于VAN或VAN+MEM；在多因素Logistic回歸中，經校正其他危險因素后，VAN+TZP為膿毒癥患者發生AKI的獨立危險因素；Kaplan-Meier分析結果也顯示，VAN+TZP組患者AKI的累積發生風險明顯高于VAN和VAN+MEM組；但在本研究中各治療組AKI的中位發病時間和持續時間無差異。同時，各組30 d內需要透析治療比例、AKI恢復率及病死率等臨床結果也相近。因此，本研究結果進一步明確VAN+TZP的聯合治療較VAN和VAN+MEM治療具有較高的AKI風險，但沒有明顯影響最終臨床結果。

3.3 本研究與既往研究的異同點分析Luther等［5］在一項針對危重病患者的薈萃分析中發現，VAN+TZP聯合治療較VAN單藥治療具有更高的腎毒性（OR=9.62，95%CI：4.48～20.68），而VAN+碳青霉烯/頭孢吡肟與VAN單藥治療組間AKI風險差異無統計學意義（OR=1.43；95%CI：0.83～2.47）；然而，Luther將158例VAN+碳青霉烯/頭孢吡肟患者歸為一組，VAN+碳青霉烯的樣本量僅為13例，無法體現出VAN+碳青霉烯腎毒性的獨立風險。Rutter等［6］在一項針對10 236例非危重病患者的大規模回顧性研究中發現，VAN+TZP組（n=9 898）較VAN+MEM組（n=338）具有更高的AKI發生率（27.4%vs.15.4%，P＜0.001），但該研究沒有與VAN單藥治療比較。本研究中膿毒癥患者VAN+TZP的聯合治療較VAN和VAN+MEM治療具有更高的AKI發生率，與上述研究結果類似；但本研究以膿毒癥為研究對象，盡量減小了研究人群的異質性，同時按臨床上比較常用的3種抗生素使用方案進行分組，并比較了各組的臨床結局。

3.4 膿毒癥相關性AKI的影響因素與機制研究已證實VAN腎毒性是氧化應激及補體介導的炎癥所致［5-6］，而TZP的腎毒性機制仍不清楚，可能與TZP致急性間質性腎炎有關，但有證據表明TZP引起的腎毒性至少是部分可逆的［12］。因此，減少劑量或停用TZP后大部分患者腎功能會逐漸恢復，這一點可以解釋本研究中VAN+TZP具更高的AKI發生率、但臨床轉歸與VAN或VAN+MEM無明顯差異。膿毒癥相關性腎損傷的致病機制尚未完全明確，但研究已證實其病因具有多因素性，包括腎毒性藥物、低灌注、微循環功能障礙、免疫機制、炎癥級聯激活和凝血途徑紊亂等［2-4］。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，APACHEⅡ評分增加、去甲腎上腺素使用及VAN+TZP均為AKI的獨立危險因素。APACHEⅡ評分是評估病情嚴重程度的常用工具之一，評分越高提示病情越重，越容易發生低氧低灌注而導致AKI［2］。使用去甲腎上腺素說明患者出現了膿毒性休克，而這是導致患者血流動力學紊亂、微循環功能障礙及缺血/再灌注損傷的重要原因，造成AKI的發生［1］。

綜上所述，VAN+TZP聯合治療的膿毒癥患者AKI發生率高于VAN單藥和VAN+MEM聯合治療，其為AKI發生的獨立危險因素，但對最終臨床結局沒有決定性的影響。因此，具有潛在AKI發生高風險的膿毒癥患者應慎重選擇VAN+TZP方案，而MEM可能是TZP的替代方案之一。由于本研究納入的病例數有限，剔除了部分不符合研究標準患者，造成病例選擇有一定的偏差。VAN+TZP聯合治療與膿毒癥患者發生AKI的關系仍需大規模臨床研究進一步評價。