伊伐布雷定在慢性射血分數降低心力衰竭易損期的運用及再入院影響因素分析

柯子奮，梁妍，吳慶法，李慶軍

慢性射血分數降低心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）具有再入院率高和預后差的特點［1］，尤其是慢性HFrEF易損期患者［2］。心率是慢性HFrEF病情的重要預測因子，亦被認為是重要治療靶點［3］。盡管β受體拮抗劑得到普遍應用，仍有部分慢性HFrEF患者靜息心率≥70次/min［4］。在我國2015年上市的伊伐布雷定（Ivabradine，Iva）可劑量依賴性抑制心臟竇房結起搏電流，減低竇房結細胞舒張期去極化曲線的斜率，從而降低靜息心率及運動心率［5］。Iva在中國上市時間較短，在慢性HFrEF易損期的應用研究仍較少，臨床使用經驗不多。本研究擬探討Iva在慢性HFrEF易損期患者中的應用價值和慢性HFrEF易損期患者再入院的影響因素，以期為慢性HFrEF防治和Iva運用提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年9月—2020年1月湛江中心人民醫院心內科慢性HFrEF易損期患者402例作為研究對象。慢性HFrEF的診斷標準為《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》。納入標準：（1）左心室射血分數（LVEF）≤0.35。（2）β受體拮抗劑已用至目標劑量或最大耐受劑量時，靜息心率仍然≥70次/min，竇性心律。排除標準：（1）病態竇房結綜合征、二度及以上房室傳導阻滯、竇房傳導阻滯。（2）急性失代償性心力衰竭。（3）血壓＜90/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。（4）心房顫動、心房撲動。（5）重度肝功能不全。（6）惡性腫瘤。（7）依賴心房起搏。通過向患者詳細介紹Iva的優點及不良反應等情況后，根據患者是否服用Iva分為觀察組（260例）和對照組（142例）。研究對象均簽署知情同意書。2組的一般情況比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data between the two groups表1 2組的一般情況比較

1.2 方法2組均依據指南予以抗心力衰竭治療，包括休息、治療基礎病因、適當限制水鈉攝入，使用利尿劑、ACEI或ARB、地高辛等。觀察組在上述基礎上給予Iva（法國施維雅公司，國藥準字H20150217），每日2次，初始劑量2.5 mg，最大劑量至7.5 mg，監測心率，根據心率調整用量，控制患者靜息心率在55～60次/min。療程為3個月。

1.3 觀察指標治療3個月后，評估2組的療效（顯效、有效、無效）。統計3個月內的心臟不良事件，即因心血管事件而死亡或因心力衰竭惡化再入院。檢測2組患者24 h平均心率、LVEF、左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、6 min步行距離（6-min walk distance，6MWD）、N末端B型利鈉肽原（N-terminal B-type natriuretic peptide prosoma，NT-proBNP）等心功能指標，以及血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）等炎性因子水平。炎性因子由廣州金域醫學檢驗中心協助完成檢測。根據患者在易損期是否再次入院分為再入院組和非入院組，分析再入院的可能影響因素，即性別、吸煙史、飲酒史、心力衰竭病程≥10年、文化程度高中及以下、居住城鎮、不按時服藥、平均月收入＜0.5萬元、每周復診1次、合并癥、抑郁、獨居等，先進行單因素分析，隨后以再入院為因變量進行多因素分析。療效的判斷標準：NYHA心功能分級改善≥2級，各項臨床體征改善明顯定義為顯效；NYHA心功能分級改善1級，各項臨床體征均有改善定義為有效；患者NYHA心功能分級及各項臨床體征無改善甚至加重定義為無效［6］。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計數資料和等級資料均采用例（%）表示，計數資料組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗（Wilcoxon兩樣本比較法）。計量資料先進行正態性及方差齊性檢驗，符合正態分布且方差齊，以均數±標準差（±s）表示，2組比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。對于組間比較差異有統計學意義的因素篩選后納入Logistic回歸分析，評價易損期再入院的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組療效及心臟不良事件比較觀察組的療效明顯好于對照組，再住院者比例明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of therapeutic effect and adverse cardiac events between the two groups表2 2組的療效及心臟不良事件比較例（%）

2.2 2組心功能指標比較2組治療前的心功能指標差異均無統計學意義（P＞0.05），觀察組治療后的24 h平均心率顯著低于治療前（P＜0.01）。與治療前相比，2組治療后的LVEF增高，LVEDD減小，6MWD延長，NT-proBNP水平降低（P＜0.01）。治療后與對照組相比，觀察組的24 h平均心率減慢，LVEF增高，LVEDD減小，6MWD延長，NT-proBNP水平降低（P＜0.05或P＜0.01），見表3。

Tab.3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups表3 2組的心功能指標比較 （±s）

Tab.3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups表3 2組的心功能指標比較 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別對照組觀察組t n 24 h平均心率（次/min）LVEF治療前78.4±12.6 79.5±11.3 0.867治療后78.6±11.8 57.7±10.5 18.249＊＊t t 142 260 0.138 22.788＊＊治療前0.32±0.05 0.32±0.05 0.389治療后0.43±0.05 0.44±0.04 2.587＊19.449＊＊31.527＊＊組別對照組觀察組t LVEDD（mm）治療前56.3±8.5 55.8±7.6 0.604 6MWD（m）治療后53.1±7.8 51.5±7.0 2.103＊t t t 3.305＊＊6.710＊＊治療前294.1±48.5 289.6±52.3 0.846治療后363.7±55.0 395.4±58.1 5.327＊＊11.310＊＊21.823＊＊NT-proBNP（ng/L）治療前3 460.9±276.5 3 498.4±248.7 1.388治療后2 687.3±268.6 2 562.8±272.1 4.405＊＊23.914＊＊40.925＊＊

2.3 2組炎性因子水平比較2組治療前炎性因子水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。2組治療后的TNF-α、IL-6和hs-CRP水平均低于治療前（P＜0.01）。觀察組治療后的TNF-α、IL-6和hs-CRP水平低于對照組（P＜0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of inflammatory factor concentration between the two groups表4 2組的炎性因子水平比較 （±s）

Tab.4 Comparison of inflammatory factor concentration between the two groups表4 2組的炎性因子水平比較 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別對照組觀察組t n TNF-α（mg/L）IL-6（ng/L）hs-CRP（mg/L）t 治療后9.6±2.9 8.9±2.7 2.420＊治療前14.7±3.4 15.2±3.0 1.523 t t 142 260 13.600＊＊25.169＊＊治療前27.3±4.5 27.8±4.0 1.146治療后17.3±4.2 16.4±3.8 2.186＊19.359＊＊33.317＊＊治療前27.0±3.7 27.3±3.9 0.751治療后17.5±4.1 16.6±3.6 2.280＊20.498＊＊32.507＊＊

2.4 易損期再入院的影響因素分析 見表5。單因素分析結果顯示，再入院組患者不按時服藥、獨居比例高于未入院組，每周復診1次比例低于未入院組（P＜0.01）；性別、吸煙史、飲酒史、心力衰竭病程≥10年、文化程度高中及以下、居住城鎮、平均月收入＜0.5萬元、合并癥、抑郁的構成比差異無統計學意義（P＞0.05）。以易損期是否再入院為因變量（是=1，否=0），以表5中差異有統計學意義的因素為自變量，其中包括不按時服藥、每周復診1次、獨居（是=1，否=0），變量篩選采用向前法進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，不按時服藥、獨居均是影響易損期再入院的獨立危險因素，而每周復診1次則是獨立保護因素（P＜0.05），見表6。

Tab.5 The single factor analysis results of risk factors for readmission表5 再入院影響因素的單因素分析結果 例（%）

Tab.6 Multivariate analysis of risk factors for readmission表6 再入院影響因素的多因素分析

3 討論

Iva不但可降低心率從而減輕心臟的負荷和心肌耗氧量，有利于易損期心肌儲備能力的恢復，而且可以使心室舒張期延長，回心血量增加，進而提高心輸出量及左室充盈，改善左室重構。在每分鐘心搏量與用藥前相差不大的情況下，Iva對慢性HFrEF患者即刻心功能和長期心功能均無不利影響。與此同時，Iva還無降壓作用［7-8］，這可能是觀察組的療效好于對照組的原因。觀察組再住院比例明顯低于對照組，這可能與心力衰竭患者心率與患者再住院率關系密切有關［9］，特別是在心率≥70次/min的慢性HFrEF患者中，心率每增加1次/min，再住院的風險會增加3%，如果控制患者心率可使再住院的復合終點相對降低18%，而Iva能有效控制慢性HFrEF患者的靜息心率，進而降低再入院率［10］。

Iva可選擇性、特異性抑制心臟竇房結起搏電流，減慢舒張期竇房結去極化的速度，延長靜息電位到閾電位時程，降低竇房結細胞的自律性［4］。慢性HFrEF患者心率在服藥4 h時下降幅度達到最大［8］。觀察組治療后的24 h平均心率明顯低于治療前和對照組，可能與Iva可快速、持續、劑量依賴性地減緩任何狀態（休息或活動）慢性HFrEF患者的心率有關［8］。與治療前相比，2組治療后的LVEF增高，LVEDD減小，6MWD延長，NT-proBNP降低，提示2種方案均可改善易損期慢性HFrEF患者的心功能，但治療后與對照組相比，觀察組的24 h平均心率顯著減慢，LVEF增高，LVEDD減小，6MWD延長，NTproBNP降低，提示在傳統方案的基礎上給予Iva可進一步改善慢性HFrEF患者的心功能，分析其機制可能如下：（1）Iva具有特異性和高選擇性，能顯著減慢慢性HFrEF患者的心率，延長心臟舒張期的充盈時間，同時不會導致負性傳導、負性肌力和低血壓，進而顯著降低后負荷，改善舒張功能、心肌能量供應和冠狀動脈灌注［11-12］。（2）Iva可以減少硫化氫和一氧化氮的形成，保護血管內皮功能、促進側支循環的開放和建立等，進而顯著改善慢性HFrEF患者心功能［11］。（3）Iva有利于延緩甚至逆轉心肌因能量缺乏誘導的凋亡和重構，進而提高LVEF，減小LVEDD，延長6MWD［13］。

TNF-α、IL-6和hs-CRP等炎性因子可調節心血管系統，并參與血管和心肌重構，炎性因子水平越高說明心肌損傷程度越嚴重，心功能越差［14］。2組治療后的TNF-α、IL-6和hs-CRP水平均顯著低于治療前，觀察組治療后的TNF-α、IL-6和hs-CRP均低于對照組，可能與Iva不但具有抗炎作用［15］，而且還可以通過控制心率和改善肌漿網處理鈣的能力，從而改善心室-動脈耦合和心肌的功能，增加心肌順應性，進而減少炎癥反應和氧化應激反應有關［16］。

藥物是治療慢性HFrEF重要且常用的手段，慢性HFrEF患者在出院后需長期規律服藥，并且需要根據病情隨診調整用藥，因此用藥依從性在很大程度上直接關系到用藥效果，如不按時服藥必然會導致心力衰竭加重，住院風險增加，特別是在病情還不穩定的易損期［17］。本研究顯示不按時服藥是慢性HFrEF患者在易損期再入院的獨立危險因素，獨居之所以是易損期再入院的獨立危險因素，可能是因為慢性HFrEF患者一般年齡較大，記憶力等均有不同程度下降，從而導致其醫囑依從性、自我管理和生活自理能力均較差，而與家人同住的患者在子女等的監督下，有利于養成良好的生活習慣和按時服藥等，減少因為空巢導致的孤獨、抑郁等不良情緒［18-19］。值得注意的是，每周復診1次是易損期再入院的獨立保護因素，這可能與每周復診1次可及時發現病情變化和掌握患者院外情況，進而能夠采取針對性措施干預慢性HFrEF的進展等有關［20］。

綜上所述，Iva可顯著提高慢性HFrEF在易損期的療效，降低易損期再入院率和炎性因子水平，同時可改善心功能指標。慢性HFrEF患者易損期再入院影響因素眾多，其中不按時服藥、獨居是獨立危險因素，而每周復診1次是獨立保護因素。