鱗狀細胞癌抗原及肝細胞生長因子受體檢測對宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預后的評估價值

孫亞妮，雷靜，馬文娟

西安市第四醫(yī)院婦產(chǎn)科，西安 710004

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，在女性惡性腫瘤中發(fā)病率僅次于乳腺癌[1]，好發(fā)于40～50歲婦女，20歲以前較少見。近年來，宮頸癌的發(fā)病年齡逐漸趨向年輕化，影響女性的身心健康及生活質(zhì)量。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤標志物作為臨床惡性腫瘤的評估指標，在健康人群中的含量極低且穩(wěn)定，而在惡性腫瘤患者中會出現(xiàn)異常[2-3]。鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma-antigen，SSC-Ag）是鱗狀細胞癌產(chǎn)生的一種特異性抗原，與腫瘤大小、組織學分級及宮頸侵襲程度有關(guān)[4]。肝細胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR，也稱 cmet）具有酪氨酸基酶的活性。既往研究證實，cmet在惡性腫瘤中表達上調(diào)，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。鑒于SCC-Ag及c-Met在腫瘤生物學行為中均具有重要意義，本研究探討SCC-Ag及c-met對宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預后的評估價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月至2017年4月西安市第四醫(yī)院收治的宮頸癌患者。納入指標：年齡＞18歲，可耐受廣泛性子宮切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)；經(jīng)病理學檢查證實為宮頸癌；術(shù)前未接受放療、化療或激素治療；臨床和隨訪資料完整；依從性較好，且無意識障礙。排除標準：合并嚴重高血壓、心臟病等慢性疾病；合并其他惡性腫瘤；合并精神疾病患者；嚴重腎功能不全。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入114例宮頸癌患者，年齡32～75歲，平均（48.49±11.14）歲；臨床癥狀：陰道不規(guī)則出血35例，陰道排液33例，其他22例，無癥狀因體檢時發(fā)現(xiàn)24例；臨床分期：Ⅰ期69例，Ⅱa期18例，Ⅱb期27例；病理類型：鱗狀細胞癌104例，腺癌10例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移92例；分化程度：低分化30例，中高分化84例。

1.2 檢測方法及判定標準

所有患者檢查前禁食8 h以上，于次日清晨抽取空腹靜脈血3 ml，抗凝、離心，隨后將分離的血漿20℃保存。采用羅氏全自動電化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒，化學發(fā)光法檢測患者血清SCC-Ag水平，SCC-Ag＞6.0 ng/ml為陽性。

取114例宮頸癌患者的宮頸癌組織，脫蠟、水化，根據(jù)鏈霉抗生物素蛋白-過氧化物酶（streptavidin-peroxidase，SP）免疫組化染色法檢測c-met表達情況。結(jié)果判定：根據(jù)陽性細胞所占比例和染色強度進行判定，陽性細胞所占比例，無陽性細胞計0分，陽性細胞所占比例＜10%計1分，陽性細胞所占比例為10%～50%計2分，陽性細胞所占比例＞50%計3分；染色強度，無著色計0分，淡黃色染色計1分，棕黃色染色計2分，棕褐色染色計3分。將陽性細胞所占比例和染色強度評分相乘，≥3分判定為陽性，＜3分判定為陰性。

1.3 隨訪方法

采用以電話隨訪對患者進行為期2年的隨訪，隨訪截止時間為2019年6月。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；宮頸癌患者死亡及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素采用多元Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征宮頸癌患者血清SCC-Ag蛋白及宮頸癌組織中c-met蛋白的表達情況

114例宮頸癌患者中SCC-Ag陽性65例，不同年齡、腫瘤直徑和病理類型宮頸癌患者血清SCCAg水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；臨床分期為Ⅱa+Ⅱb期、分化程度為低分化、浸潤深度＞50%且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者的SCC-Ag陽性表達率均高于臨床分期為Ⅰ期、分化程度為中高分化、浸潤深度≤50%和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=30.816、11.505、34.647、20.551，P＜0.05）。114例宮頸癌患者中c-met陽性96例，不同年齡、腫瘤直徑和病理類型宮頸癌患者宮頸癌組織中c-met蛋白陽性表達率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；臨床分期為Ⅱa+Ⅱb期、分化程度為中高分化、浸潤深度＞50%且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者宮頸癌組織中c-met陽性表達率均高于臨床分期為Ⅰ期、分化程度為低分化、浸潤深度≤50%和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計 學 意 義（χ2=10.292、6.183、10.688、5.111，P＜0.05）。（表 1）

表1 不同臨床特征宮頸癌患者血清SCC-Ag蛋白及宮頸癌組織中c-met蛋白的表達情況（ n=114）

2.2 宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑、臨床分期、浸潤深度、分化程度及血清SCC-Ag表達情況、c-met表達情況可能與宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥3 cm、臨床分期為Ⅱa+Ⅱb期、浸潤深度＞50%、分化程度為低分化、SCC-Ag表達陽性和c-met表達陽性均是宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P＜0.05）。（表2）

2.3 宮頸癌患者死亡影響因素的單因素分析

術(shù)后對114例宮頸癌患者隨訪2年，死亡18例（17.54%），生存96例（84.21%）。單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡、腫瘤直徑和病理類型宮頸癌患者2年死亡率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；不同臨床分期、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、SCC-Ag表達、c-met蛋白表達情況宮頸癌患者2年死亡率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表2 宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的單因素和多因素Logistic回歸分析

2.4 宮頸癌患者死亡影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的臨床分期、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、SCC-Ag表達、c-met蛋白表達情況作為自變量，患者死亡情況作為因變量納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，臨床分期為Ⅱa+Ⅱb期、分化程度為低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、SCC-Ag陽性、c-met陽性是宮頸癌患者死亡的獨立危險因素（P＜0.05）。（表4）

表3 宮頸癌患者死亡影響因素的單因素分析

3 討論

宮頸癌指發(fā)生在宮頸陰道部或移行帶的鱗狀上皮細胞及宮頸管內(nèi)膜的柱狀上皮細胞交界處的惡性腫瘤[6]。宮頸癌早期臨床癥狀無特異性，常易耽誤治療而錯失治療良機。目前，臨床早期宮頸癌的診斷方法包括影像學檢查、宮頸涂片、宮頸活檢及腫瘤標志物檢測等，其中腫瘤標志物檢測可用于臨床早期宮頸癌診斷、療效及預后評估的輔助手段[7]。SCC-Ag是腫瘤相關(guān)抗原TA-4的亞型，是一種糖蛋白，參與細胞凋亡調(diào)控，廣泛存在于子宮頸及子宮、肺、頭頸部鱗狀上皮癌細胞質(zhì)中，在非角化癌細胞中高表達[8]。SCC-Ag在健康人群的血清中一般不超過1.5 ng/ml，而惡性腫瘤患者中會明顯升高，約83%的宮頸癌患者中可見SCC-Ag水平升高。Lee等[9]研究結(jié)果顯示，SCC-Ag在宮頸鱗狀細胞癌的診斷中特異度較高，可用于鱗狀上皮細胞起源宮頸癌的診斷、治療及預后評估，如復發(fā)、轉(zhuǎn)移。c-met蛋白是肝細胞生長因子的受體，是由50 kD的α亞基和145 kD的β亞基通過二硫鍵相連的異二聚體，具有酪氨酸激酶活性，參與了細胞信息傳導、細胞骨架重排的調(diào)控，是細胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移的重要因素[10]。部分研究表明，c-met與多種惡性腫瘤的發(fā)生轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。c-met在健康人群中低表達，但在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移時過表達。國內(nèi)外研究表明，c-met過表達是多種惡性腫瘤預后不良的危險因素[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，臨床分期為Ⅱa+Ⅱb期、分化程度為低分化、浸潤深度＞50%且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者血清SCC-Ag、c-met陽性表達率均較高，表明SCC-Ag、c-met在宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及細胞分化中有重要作用，可促進宮頸癌發(fā)生和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。林元等[13]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前SCC-Ag陽性表達率升高與宮頸癌臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤深度有一定關(guān)系，其中SCC-Ag水平≥2.35 ng/ml可作為預測宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要指標。張冬雅和郭紅軍[14]研究認為，SCC-Ag水平表達與宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，結(jié)合CT檢查可為臨床診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供可靠指導意見。孫厚良等[15]研究發(fā)現(xiàn)，c-met蛋白在宮頸癌組織中高表達，其陽性表達率高于健康者，表明檢測c-met蛋白的表達情況有助于宮頸癌的早期診斷，從而采取有效的干預措施來改善患者的預后。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由多因素與多種基因共同作用，其中轉(zhuǎn)移與侵襲是影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床分期為Ⅱa+Ⅱb期、分化程度為低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、SCC-Ag陽性、c-met陽性是宮頸癌患者死亡的獨立危險因素（P＜0.05）。表明SCC-Ag、c-met在評估宮頸癌預后中具有重要作用。

表4 宮頸癌患者死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析

綜上所述，血清SCC-Ag、c-Met陽性表達率在宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中明顯升高，臨床分期為Ⅱa+Ⅱb期、分化程度為低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、SCC-Ag陽性、c-met陽性是宮頸癌患者死亡的獨立危險因素。