鱗狀細胞癌抗原及肝細胞生長因子受體檢測對宮頸癌淋巴結轉移和預后的評估價值

孫亞妮，雷靜，馬文娟

西安市第四醫院婦產科，西安 710004

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，在女性惡性腫瘤中發病率僅次于乳腺癌[1]，好發于40～50歲婦女，20歲以前較少見。近年來，宮頸癌的發病年齡逐漸趨向年輕化，影響女性的身心健康及生活質量。臨床研究發現，腫瘤標志物作為臨床惡性腫瘤的評估指標，在健康人群中的含量極低且穩定，而在惡性腫瘤患者中會出現異常[2-3]。鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma-antigen，SSC-Ag）是鱗狀細胞癌產生的一種特異性抗原，與腫瘤大小、組織學分級及宮頸侵襲程度有關[4]。肝細胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR，也稱 cmet）具有酪氨酸基酶的活性。既往研究證實，cmet在惡性腫瘤中表達上調，與腫瘤發生發展密切相關[5]。鑒于SCC-Ag及c-Met在腫瘤生物學行為中均具有重要意義，本研究探討SCC-Ag及c-met對宮頸癌淋巴結轉移與預后的評估價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月至2017年4月西安市第四醫院收治的宮頸癌患者。納入指標：年齡＞18歲，可耐受廣泛性子宮切除術和淋巴結清掃術；經病理學檢查證實為宮頸癌；術前未接受放療、化療或激素治療；臨床和隨訪資料完整；依從性較好，且無意識障礙。排除標準：合并嚴重高血壓、心臟病等慢性疾病；合并其他惡性腫瘤；合并精神疾病患者；嚴重腎功能不全。依據納入和排除標準，本研究共納入114例宮頸癌患者，年齡32～75歲，平均（48.49±11.14）歲；臨床癥狀：陰道不規則出血35例，陰道排液33例，其他22例，無癥狀因體檢時發現24例；臨床分期：Ⅰ期69例，Ⅱa期18例，Ⅱb期27例；病理類型：鱗狀細胞癌104例，腺癌10例；有淋巴結轉移22例，無淋巴結轉移92例；分化程度：低分化30例，中高分化84例。

1.2 檢測方法及判定標準

所有患者檢查前禁食8 h以上，于次日清晨抽取空腹靜脈血3 ml，抗凝、離心，隨后將分離的血漿20℃保存。采用羅氏全自動電化學發光免疫分析儀及配套試劑盒，化學發光法檢測患者血清SCC-Ag水平，SCC-Ag＞6.0 ng/ml為陽性。

取114例宮頸癌患者的宮頸癌組織，脫蠟、水化，根據鏈霉抗生物素蛋白-過氧化物酶（streptavidin-peroxidase，SP）免疫組化染色法檢測c-met表達情況。結果判定：根據陽性細胞所占比例和染色強度進行判定，陽性細胞所占比例，無陽性細胞計0分，陽性細胞所占比例＜10%計1分，陽性細胞所占比例為10%～50%計2分，陽性細胞所占比例＞50%計3分；染色強度，無著色計0分，淡黃色染色計1分，棕黃色染色計2分，棕褐色染色計3分。將陽性細胞所占比例和染色強度評分相乘，≥3分判定為陽性，＜3分判定為陰性。

1.3 隨訪方法

采用以電話隨訪對患者進行為期2年的隨訪，隨訪截止時間為2019年6月。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；宮頸癌患者死亡及淋巴結轉移的影響因素采用多元Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床特征宮頸癌患者血清SCC-Ag蛋白及宮頸癌組織中c-met蛋白的表達情況

114例宮頸癌患者中SCC-Ag陽性65例，不同年齡、腫瘤直徑和病理類型宮頸癌患者血清SCCAg水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；臨床分期為Ⅱa+Ⅱb期、分化程度為低分化、浸潤深度＞50%且有淋巴結轉移的宮頸癌患者的SCC-Ag陽性表達率均高于臨床分期為Ⅰ期、分化程度為中高分化、浸潤深度≤50%和無淋巴結轉移的患者，差異均有統計學意義（χ2=30.816、11.505、34.647、20.551，P＜0.05）。114例宮頸癌患者中c-met陽性96例，不同年齡、腫瘤直徑和病理類型宮頸癌患者宮頸癌組織中c-met蛋白陽性表達率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；臨床分期為Ⅱa+Ⅱb期、分化程度為中高分化、浸潤深度＞50%且有淋巴結轉移的宮頸癌患者宮頸癌組織中c-met陽性表達率均高于臨床分期為Ⅰ期、分化程度為低分化、浸潤深度≤50%和無淋巴結轉移的患者，差異均有統計 學 意 義（χ2=10.292、6.183、10.688、5.111，P＜0.05）。（表 1）

表1 不同臨床特征宮頸癌患者血清SCC-Ag蛋白及宮頸癌組織中c-met蛋白的表達情況（ n=114）

2.2 宮頸癌患者淋巴結轉移影響因素的單因素和多因素分析

單因素分析結果顯示，腫瘤直徑、臨床分期、浸潤深度、分化程度及血清SCC-Ag表達情況、c-met表達情況可能與宮頸癌患者淋巴結轉移情況有關，差異均有統計學意義（P＜0.05）；Logistic回歸分析結果顯示，腫瘤直徑≥3 cm、臨床分期為Ⅱa+Ⅱb期、浸潤深度＞50%、分化程度為低分化、SCC-Ag表達陽性和c-met表達陽性均是宮頸癌患者淋巴結轉移的獨立危險因素（P＜0.05）。（表2）

2.3 宮頸癌患者死亡影響因素的單因素分析

術后對114例宮頸癌患者隨訪2年，死亡18例（17.54%），生存96例（84.21%）。單因素分析結果顯示，不同年齡、腫瘤直徑和病理類型宮頸癌患者2年死亡率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不同臨床分期、分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移情況、SCC-Ag表達、c-met蛋白表達情況宮頸癌患者2年死亡率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表2 宮頸癌患者淋巴結轉移影響因素的單因素和多因素Logistic回歸分析

2.4 宮頸癌患者死亡影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的臨床分期、分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移情況、SCC-Ag表達、c-met蛋白表達情況作為自變量，患者死亡情況作為因變量納入Logistic回歸分析，結果顯示，臨床分期為Ⅱa+Ⅱb期、分化程度為低分化、有淋巴結轉移、SCC-Ag陽性、c-met陽性是宮頸癌患者死亡的獨立危險因素（P＜0.05）。（表4）

表3 宮頸癌患者死亡影響因素的單因素分析

3 討論

宮頸癌指發生在宮頸陰道部或移行帶的鱗狀上皮細胞及宮頸管內膜的柱狀上皮細胞交界處的惡性腫瘤[6]。宮頸癌早期臨床癥狀無特異性，常易耽誤治療而錯失治療良機。目前，臨床早期宮頸癌的診斷方法包括影像學檢查、宮頸涂片、宮頸活檢及腫瘤標志物檢測等，其中腫瘤標志物檢測可用于臨床早期宮頸癌診斷、療效及預后評估的輔助手段[7]。SCC-Ag是腫瘤相關抗原TA-4的亞型，是一種糖蛋白，參與細胞凋亡調控，廣泛存在于子宮頸及子宮、肺、頭頸部鱗狀上皮癌細胞質中，在非角化癌細胞中高表達[8]。SCC-Ag在健康人群的血清中一般不超過1.5 ng/ml，而惡性腫瘤患者中會明顯升高，約83%的宮頸癌患者中可見SCC-Ag水平升高。Lee等[9]研究結果顯示，SCC-Ag在宮頸鱗狀細胞癌的診斷中特異度較高，可用于鱗狀上皮細胞起源宮頸癌的診斷、治療及預后評估，如復發、轉移。c-met蛋白是肝細胞生長因子的受體，是由50 kD的α亞基和145 kD的β亞基通過二硫鍵相連的異二聚體，具有酪氨酸激酶活性，參與了細胞信息傳導、細胞骨架重排的調控，是細胞增殖、分化和轉移的重要因素[10]。部分研究表明，c-met與多種惡性腫瘤的發生轉移密切相關。c-met在健康人群中低表達，但在腫瘤發生轉移時過表達。國內外研究表明，c-met過表達是多種惡性腫瘤預后不良的危險因素[11-12]。

本研究結果顯示，臨床分期為Ⅱa+Ⅱb期、分化程度為低分化、浸潤深度＞50%且有淋巴結轉移的宮頸癌患者血清SCC-Ag、c-met陽性表達率均較高，表明SCC-Ag、c-met在宮頸癌淋巴結轉移及細胞分化中有重要作用，可促進宮頸癌發生和淋巴結轉移。林元等[13]研究發現，術前SCC-Ag陽性表達率升高與宮頸癌臨床分期、淋巴結轉移及浸潤深度有一定關系，其中SCC-Ag水平≥2.35 ng/ml可作為預測宮頸癌淋巴結轉移的重要指標。張冬雅和郭紅軍[14]研究認為，SCC-Ag水平表達與宮頸癌患者淋巴結轉移密切相關，結合CT檢查可為臨床診斷淋巴結轉移提供可靠指導意見。孫厚良等[15]研究發現，c-met蛋白在宮頸癌組織中高表達，其陽性表達率高于健康者，表明檢測c-met蛋白的表達情況有助于宮頸癌的早期診斷，從而采取有效的干預措施來改善患者的預后。腫瘤的發生發展是由多因素與多種基因共同作用，其中轉移與侵襲是影響腫瘤發生發展的重要因素。本研究結果發現，臨床分期為Ⅱa+Ⅱb期、分化程度為低分化、有淋巴結轉移、SCC-Ag陽性、c-met陽性是宮頸癌患者死亡的獨立危險因素（P＜0.05）。表明SCC-Ag、c-met在評估宮頸癌預后中具有重要作用。

表4 宮頸癌患者死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析

綜上所述，血清SCC-Ag、c-Met陽性表達率在宮頸癌淋巴結轉移中明顯升高，臨床分期為Ⅱa+Ⅱb期、分化程度為低分化、有淋巴結轉移、SCC-Ag陽性、c-met陽性是宮頸癌患者死亡的獨立危險因素。