基于TEG氯吡格雷/阿司匹林抗血小板方案對急性ACI患者療效及安全性的影響

李 韻，任志宏，于 潔，王海麗，周國平，吳海寧

0 引言

大量臨床研究證實，急性動脈粥樣硬化性腦梗死(ACI)患者治療中，采用阿司匹林+氯吡格雷二聯抗血小板的療效優于單一抗血小板方案，但可能增加出血事件發生風險[1];同時，部分患者存在抗血小板聚集藥物抵抗現象，而這被認為是導致療效不佳及復發的關鍵原因[2]。TEG近年來已被廣泛用于凝血功能動態監測，可從血小板聚集、凝血及纖溶等方面評估血栓形成情況。有報道，TEG可用于評價ACI患者血小板反應性和抗血小板藥物療效[3]。本文回顧性分析我院2018年1月-2020年1月收治的147例急性ACI患者的臨床資料，旨在探討基于TEG抗血小板干預對急性ACI患者療效及安全性的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析我院2018年1月-2020年1月收治的147例急性ACI患者的臨床資料，其中80例采用常規抗血小板方案治療設為對照組，另67例采用基于TEG抗血小板方案治療設為觀察組。對照組男57例，女23例，平均年齡(64.74±5.23)歲，根據危險因素劃分，家族史14例，飲酒31例，吸煙24例，糖尿病37例，高血壓34例，高血脂32例，冠心病18例;觀察組男49例，女18例，平均年齡(65.21±5.42)歲，根據危險因素劃分，家族史11例，飲酒26例，吸煙19例，糖尿病30例，高血壓29例，高血脂30例，冠心病16例。兩組患者基線臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。研究方案設計符合《赫爾辛基宣言》要求，且患者及家屬知情同意。

1.1.1 納入標準 ①臨床確診急性ACI：經CT或MRI明確梗死灶及腦動脈粥樣硬化，安靜狀態下發病，發病時多無明顯頭痛和嘔吐癥狀;發病較緩慢但持續進展，發病后1～2 d內意識清楚或輕度障礙;伴頸內動脈系統和(或)椎基底動脈系統癥狀體征[4];②首次發病;③發病72 h內入院;④影像學證實顱內大腦中動脈狹窄;⑤NIHSS評分2～26分;⑥臨床資料完整。

1.1.2 排除標準 ①住院時間<7 d;②混合型卒中;③出血性疾病;④肝腎功能損傷;⑤接受靜脈溶栓。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 全部患者均給予他汀類藥物、神經營養及危險因素控制等對癥干預。對照組給予常規抗血小板方案治療，即阿司匹林100 mg/d聯合氯吡格雷75 mg/d；觀察組則給予基于TEG抗血小板方案治療，即完善TEG檢查評估AA和ADP受體途徑誘導血小板抑制率，據此選擇抗血小板藥物，其中阿司匹林經AA途徑抗血小板聚集，而氯吡格雷則經ADP途徑抗血小板聚集，對于AA途徑抑制率高者選擇阿司匹林，對于ADP途徑抑制率高者選擇氯吡格雷。兩組均給予抗血小板治療3個月后進行療效評價。

1.2.2 TEG檢測方法 抽取空腹靜脈血5 ml，分別裝入肝素化和枸櫞酸抗凝管內;每份標本在4種條件下完成凝血檢測，包括含高嶺土激活劑、激活劑F、激活劑F+AA及激活劑F+ADP，120 min內完成檢測。采用TEG自帶軟件計算血小板ADP抑制率和AA抑制率。

1.3 觀察指標 ①微栓子評估采用經顱多普勒超聲儀探查癥狀側大腦中動脈，頭架固定，探頭頻率設置為2 mHz，探查深度50～60 mm，兩點距離6 mm以上，微栓子信號相對強度≤4 dB;微栓子炎性標準：持續時間<300 ms;信號強度超過背景血流信號3 dB及以上;單向可見血流頻譜;伴尖銳哨聲或鳥鳴聲[5]；②神經功能損傷程度評價采用NIHSS量表[5];③生活質量評價采用ADL量表[5];④記錄不良反應、死亡及復發情況;其中不良反應類型主要包括消化道反應和出血事件。

1.4 療效判定標準[5]①治愈：NIHSS評分減分率>90%;②顯效：NIHSS評分減分率46%～90%;③有效：NIHSS評分減分率18%～45%;④無效：NIHSS評分減分率<18%。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較(例)

2.2 兩組治療前后微栓子信號陽性率、NIHSS評分及ADL評分比較 治療后，兩組微栓子信號陽性率和NIHSS評分均降低(P<0.05)，ADL評分均升高(P<0.05)，且兩組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后微栓子信號陽性率、NIHSS評分及ADL評分比較

2.3 兩組不良反應發生率、死亡率及復發率比較 兩組消化道反應發生率和死亡率比較差異無統計學意義(P>0.05);觀察組出血事件發生率顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。兩組隨訪期間均未見復發病例。

表3 兩組不良反應發生率和死亡率比較[例(%)]

3 討論

顱內動脈粥樣硬化性狹窄是急性腦梗死常見致病原因之一，此類患者臨床治療方案主要包括血管內介入和藥物治療[6]。有報道，發病30 d內非致殘性急性缺血性卒中患者中,超過70%合并顱內大動脈狹窄，患者采用氯吡格雷/阿司匹林抗血小板治療后主要終點事件發生率為6%，而以上藥物治療方案與血管內介入聯合后這一比例提高至15%[7]。另有研究表明，合并顱內大血管狹窄ACI患者采用介入治療，其臨床獲益與藥物治療比較未顯現優勢[8]。抗血小板是目前急性ACI藥物治療方案的重要組成部分，相關專家共識推薦采用二聯抗血小板藥物方案治療，即阿司匹林聯合氯吡格雷[9]。

阿司匹林和氯吡格雷均是臨床常用的抗血小板藥物，兩者作用機制存在差異。阿司匹林主要通過AA途徑干擾血小板聚集，下調血小板環氧化酶活性和血栓素濃度;氯吡格雷從ADP途徑對血小板聚集進行抑制，同時能夠降低凝血酶原活性，避免血栓形成;兩者聯合可發揮協同增效作用，提高抗血小板療效[10-12]。然而，回顧性報道顯示，部分ACI患者盡管長期規律口服阿司匹林和氯吡格雷，仍可見復發，這可能與體內阿司匹林和氯吡格雷抵抗出現有關[13-15]。

TEG可用于評估抗血小板藥物抵抗性及腦梗死復發風險，其主要通過檢測反應時間、凝固時間、凝固角及最大振幅等反映機體凝血纖溶功能。研究表明，急性腦梗死患者給予常規抗血小板方案治療存在個體療效差異較大問題[16-17]。通過TEG檢查評估患者對抗血小板藥物反應性進行個體化調整治療方案，有助于提高抗血小板治療效果。本研究中，觀察組治療總有效率高于對照組，治療后NIHSS評分低于對照組及治療前，ADL評分高于對照組、治療前，結果表明，根據TEG檢查結果進行抗血小板方案調整，有助于提高急性ACI患者整體療效及改善遠期預后。同時，兩組消化道反應發生率和死亡率比較，差異無統計學意義。觀察組出血事件發生率低于對照組，說明急性ACI患者采用基于TEG抗血小板方案治療出血風險明顯下降，安全性優于常規抗血小板方案。ACI患者在長期抗血小板治療過程中，受基因多態性、非甾體抗炎藥物應用、藥物劑量及依從性等因素影響，存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗風險，盲目給藥或增加藥物劑量往往無法提高療效，反而可能增加不良反應發生風險[18]。TEG檢查可在短時間內提供血小板聚集率數據，準確反映抗血小板藥物反應性，這為實現抗血小板個體化治療奠定良好基礎。在TEG指導下將更易出現抵抗藥物替換為高應答性抗血小板藥物，在改善臨床療效的同時還有助于避免藥物聯用和減少藥物劑量，保證更好的凝血纖溶功能，最大限度降低出血風險。已有研究證實，急性非心源性卒中患者根據TEG檢查結果選擇敏感抗血小板藥物可有效改善臨床預后，且出血風險接近[19]。

ACI患者病情易反復發作，且復發后臨床預后更差。有研究報道，微栓子監測可用于分析腦卒中發病機制、療效及預后;動脈栓子無法被清除提示狹窄血管供血區腦梗死發生可能，而微栓子監測可準確評估及預測動脈-動脈栓塞;而微栓子陽性急性腦梗死患者遠期復發率和死亡率均更高[20]。本研究中，觀察組治療后微栓子信號陽性率低于對照組及治療前，可能是基于TEG抗血小板方案療效更佳的關鍵機制所在。TEG指導下個體化抗血小板干預可選擇具有高應答性的藥物，有效抑制血小板活性，預防血栓形成，改善缺血區域微循環，提高斑塊穩定性，保護血管內皮功能，從而有效避免微栓子形成。

本次研究亦存在一定不足：①屬于單中心回顧性報道，且納入樣本量較少，所得結論存在偏倚可能;②隨訪時間較短，對于遠期預后評價仍有待后續研究進一步確證。

綜上所述，基于TEG抗血小板方案治療急性ACI可有效提高病情控制效果，降低微栓子形成風險，減輕神經功能損傷，改善生存質量，并有助于預防出血事件，價值優于常規抗血小板方案。