不同劑量氟伐他汀對急性心肌梗死患者遠期血脂MMP-9因子及左心室重構的影響

陳冬琳，鄧曉蘭，劉 煜

(1.中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院藥學部，海南 海口 570208 2.海南醫學院第一附屬醫院藥學部，海南 海口 570102)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠狀動脈急性、持續性缺血缺氧所引發的心肌壞死[1]。AMI發生后可引起患者左心室的構形及心腔大小發生改變，即左心室重構，造成左室功能嚴重受損，并發癥及死亡率大幅增加[2]。他汀類藥物是目前最有效的降脂藥物，其能夠通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶還原酶來阻斷羥甲戊酸的代謝途徑，減少細胞內膽固醇的合成，已成為冠心病預防和治療的最有效藥物。近年來研究[3]發現，他汀類藥物不僅可以調脂，還具有抑制心肌梗死后的心室重構、改善左心室功能的作用。氟伐他汀是第一個全化學合成的降膽固醇藥物，近年來的研究[4]指出，其有助于改善心室重構，相對延緩心力衰竭的發生，從而達到保護心臟的作用。然而，氟伐他汀的使用劑量及其對AMI患者遠期左心室重構的影響尚未有定論。此外，近年來研究[5]發現，AMI的發生發展可能與基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotein，MMP-9)密切相關，是預測AMI意外事件的重要指標之一。因此，本文觀察了不同劑量氟伐他汀對急性心肌梗死患者遠期血脂、MMP-9因子及左心室重構的影響，以期為臨床提供數據資料。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年1月至2019年3月本院收治的192例AMI患者為研究對象，采用簡單隨機分組法將所有研究對象分為小劑量組和大劑量組各96例。小劑量組有2例患者服藥7d后因丙氨酸轉移酶及天冬氨酸轉移酶明顯增高而停藥退出研究；大劑量組有3例患者治療3個月后復查血脂，因TC、LDIC水平過低而停藥退出研究。小劑量組及大劑量組共187例完成本研究。小劑量組94例：男57例，女37例；年齡(58.29±7.88)歲；體重指數(19.67±1.13)kg/m2；合并疾病：高血壓55例，糖尿病38例。大劑量組93例：男55例，女38例；年齡(57.61±8.46)歲；體重指數(20.31±1.26)kg/m2；合并疾病：高血壓54例，糖尿病40例。兩組患者在一般資料方面比較無統計學差異(P>0.05)，均衡可比。本研究經醫院道德倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2納入標準與排除標準：納入標準：①持續性心痛超過30min，硝酸甘油無法緩解，首次診斷確定為AMI患者；②發病時間小于12h；③心電圖顯示ST-T改變者；④入院前未接收過藥物治療；⑤簽署知情同意書，自愿參加本次研究治療患者。排除標準：①因外周血栓脫落或介入性治療引起的AMI；②合并有嚴重的肝腎功能不全；③合并腫瘤或自身免疫性疾病；④存在嚴重感染性疾病或嚴重心血管疾病；⑤存在凝血功能障礙；⑥用藥不耐受或存在禁忌癥的患者，包括對氟伐他汀或藥物其它任何成份過敏、活動性肝病或持續地無法解釋的轉氨酶升高及腎功能不全者。剔除標準：①研究期間出現與服用氟伐他汀相關的嚴重不良事件；②丙氨酸轉移酶、天冬氨酸轉移酶大于正常上限值3倍；③出現肌炎、肌溶解。

1.3治療方法：兩組均給予阿司匹林、氯吡格雷、肝素、血管緊張素轉換酶抑制劑及β受體阻滯劑常規治療。小劑量組在常規治療的基礎上給予氟伐他汀(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20070167)，睡前口服，40mg/次，1次/d。大劑量組在常規治療的基礎上給予氟伐他汀，睡前口服，80mg/次，1次/d，持續治療6個月。

1.4觀察指標：①左心室重構分析：于治療前后，采用多普勒超聲儀行心臟超聲檢查，檢測兩組左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末直徑(left ventricular end diastolic dimension， LVEDd)、左心室收縮末內徑(ventricular end systolic dimension，LVESd)。②血脂指標：于治療前后，采用羅氏全自動生化儀檢測患者血清中總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein Chesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein Chesterol，HDL-C)。③心肌標志物指標：于治療前后，采用羅氏電化學發光免疫分析儀檢測兩組N末端腦鈉肽前體 (N-terminal pro-brainnatriuretic peptide，NT-proBNP)、心肌鈣蛋白( cardiac troponin T，cTnT)水平。④采用酶聯免疫吸附法檢測兩組血清MMP-9水平，試劑盒購于上海亞波生物科技有限公司。⑤不良反應：統計兩組治療期間不良反應發生情況，包括惡心、頭暈、腹痛、低血壓等癥狀。

2 結 果

2.1兩組治療前后血脂指標對比：治療前，兩組患者血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C水平明顯下降，HDL-C水平明顯上升，差異有統計學意義(P<0.05)，且大劑量組患者治療后的TC、LDL-C水平下降幅度明顯大于小劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血脂指標對比

2.2兩組治療前后MMP-9水平及心肌損傷標志物對比：治療前，兩組患者血清中MMP-9、NT-proBNP、cTnT水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者MMP-9、NT-proBNP、cTnT水平明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)，且大劑量組患者治療后的MMP-9、NT-proBNP、cTnT下降幅度明顯大于小劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后MMP-9水平及心肌損傷標志物對比

2.3兩組患者治療前后心臟超聲檢查結果對比：治療前，兩組患者心臟功能LVEF、LVEDd、LVESd指數差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者LVEF指數明顯升高，LVEDd、LVESd指數明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)，且大劑量組患者治療后的LVEF、LVEDd、LVESd指數變化幅度明顯大于小劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后心臟超聲檢查結果對比

2.4兩組不良反應發生情況：治療期間，兩組患者均有部分患者出現惡心嘔吐、頭暈頭痛、腹痛、低血壓等不良反應，大劑量組與小劑量組的不良反應發生率分別為21.51%、17.02%，組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 不良反應發生情況(n)

3 討 論

左室重構在AMI患者的治療和預后中具有重要作用，患者可能會出現心室擴張、心力衰竭及惡性心律失常等嚴重并發癥，因此抑制左心室的重構是改善患者預后的關鍵所在[6]。

近年來研究顯示，氟伐他汀除了能調節血脂指標之外，還能夠通過增強內皮細胞功能、穩定粥樣硬化斑塊，抑制血管平滑肌MMP蛋白表達、調節免疫、抗氧化等多種非降脂作用[7]，具有改善AMI后發生的心室重構，強化心室的功能。本研究結果顯示，接受大劑量(80mg/d)氟伐他汀治療的患者，不僅血脂指標得到有效改善，其LVEDd、LVESd指數水平明顯更低，且LVEF明顯更高，提示大劑量的氟伐他汀治療不僅能調節患者遠期血脂水平，還有助于改善患者的心功能。AMI患者因心肌梗死導致左心室充盈受阻，進而引起左心房內壓力升高，使心房擴大血流受阻，患者經氟伐他汀治療后，抑制了左心室的擴張，改善心功能指標，與小劑量(40mg/d)相比較，大劑量的治療效果能夠更為明顯抑制心室重構，達到保護患者心臟，與張艷冰等[8]的研究結果一致。MMPs是目前發現唯一具有降解細胞外基質的生物酶類，臨床顯示MMPs能夠降解心肌細胞外基質中的基質蛋白產物能夠進一步刺激細胞，增強膠原蛋白的合成導致心肌增厚引起心室重構[9]，MMP-9屬于MMP家族中的明膠酶，能夠降解多種膠原和纖維蛋白[10]。本研究觀察到，氟伐他汀治療后患者血清中MMP-9水平顯著降低，大劑量的治療效果明顯優于小劑量組提示氟伐他汀能夠抑制細胞MMP-9的表達，快速增進內皮功能，減輕心室重構程度，促進心臟功能的恢復。

AMI患者由于心肌長時間的缺血會導致嚴重的心肌壞死，NT-proBNP、cTnT均為心肌損傷的生物標志物[11]。其中，NT-proBNP屬于一種神經內分泌激素，由心室分泌釋放，是早期診斷AMI的特異性標志物之一；cTnT參與肌肉收縮活動，正常情況下外周血中的水平很低，當機體的心肌受損時，由于其分子量小會很快被釋放到患者外周血中，濃度短時間內顯著升高[12，13]。本研究發現，氟伐他汀治療后患者血清中NT-proBNP、cTnT水平顯著降低，大劑量治療組的下降程度更為明顯，這可能與氟伐他汀發揮的抗氧化作用有關，由于心臟的缺血再灌注會激活心臟的氧化應激反應導致心肌損傷，而大劑量的氟伐他汀治療能夠有效抑制心肌細胞的進一步損傷保護心臟。此外，不良反應結果顯示患者主要以惡心、頭暈、腹痛、低血壓為主，其可能與其發揮的降血脂、降血壓的功效有關，而兩組的不良反應發生率差異無統計學意義，提示大劑量服用氟伐他汀并未明顯新增加不良反應發生風險。

綜上所述，應用的氟伐他汀治療AMI，能夠改善患者血脂指標，降低NT-proBNP、cTnT及MMP-9的水平，改善內皮功能，抑制心室重構，促進心臟功能的恢復，對患者心功能的恢復具有重要的積極意義，且大劑量(80mg/d)氟伐他汀治療的效果更優。