3種常見抗精神分裂藥物的血藥濃度分析

陳春武，欒 燕，王曾暉，苗彥明，王 爽（.沈陽市精神衛生中心心理科，遼寧 沈陽 068；.大連潤生康泰醫學檢驗實驗室有限公司，遼寧 大連 6033）

精神分裂癥是最嚴重的精神疾病之一，終生患病率約為1%，約三分之二病例發生在45歲之前[1-2]。大約40%的精神分裂癥患者由于藥品不良反應而對抗精神分裂藥物無法耐受，需要通過分析血中藥物水平來確定根本原因[3]。治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）是通過分析血漿或血清中的藥物濃度來幫助醫生做出治療決策，通過調節劑量來獲得最佳療效和最低毒性的藥物濃度[4]。TDM已經成為精準醫學中不可或缺的患者管理工具[5]。在精神疾病治療領域，TDM很早就成為優化精神分裂癥治療的有效工具，其中高效液相色譜串聯質譜法（HPLCMS/MS）已成為TDM的主要技術手段[6]。本研究通過HPLC-MS/MS法分析3種常用抗精神分裂藥物的血藥濃度監測數據，評估真實世界中患者血藥濃度波動的差異以及影響因素，為患者的個體化治療提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究納入了某中心2019年6月- 2020年2月期間住院的精神分裂癥患者數據，這些患者分別接受了利培酮、奧氮平和喹硫平3種抗精神分裂藥物的治療并進行了血藥濃度監測。每個患者僅包含一個樣品，樣品數等于患者數，共計712例。所有患者均為口服給藥，服藥頻次為qd或bid。

1.2 儀器和試劑

高效液相色譜儀（JasperTM，賽默飛公司），三重四極桿質譜儀（API 3200MDTM，賽默飛公司），電子分析天平（Precisa XJ220ASCS，瑞士普利賽斯公司）；臺式高速冷凍離心機（H1650R，湘儀公司）；臺式低速離心機（TD5A-WS，湘儀公司），多管混勻儀（LPD2500，萊普特公司），超聲波清洗機（ KQ3200E，昆山舒美超聲儀器有限公司），渦旋混合器（IKA VORTEX3，德國艾卡公司），移液槍（AXYGEN公司）。利培酮標準品（純度99.9%，批號100570-201403），奧氮平標準品（純度99.9%，批號100948-201502），富馬酸喹硫平標準品（純度99.8%，批號100815-201603），上述標準品均由中國食品藥品檢定研究院生產。甲醇（德國MERCK公司），異丙醇（德國MERCK公司），甲酸（美國SIGMA公司），上述有機溶劑均為HPLC級，蒸餾水（深圳屈臣氏蒸餾水有限公司）。

1.3 實驗方法

1.3.1 采血時間和方法所有患者均連續給藥至少5～ 7個半衰期達到穩態血藥濃度，晨起空腹于下次給藥前采集靜脈血1～2 mL至黃色帽促凝血真空采血管中，此時的濃度為穩態血藥濃度的谷濃度。

1.3.2 血藥濃度測定檢測條件：采用液質聯用（LC-MS/MS）檢測技術進行測定，儀器為JasperTM高效液相（HPLC）和API 3200MDTM質譜儀，數據采集軟件為 Analyst software 1.6.3。高效液相條件為：Phenomenex KINTEX C18色譜柱（50 mm×3 mm，5 μm），柱溫40 ℃，進樣室溫度10 ℃，流動相A為2 mmol·L-1甲酸銨水溶液，B為甲醇，按照下表的梯度變化，流速為0.5 mL·min-1。質譜條件：采用正離子掃描多反應離子監測（MRM）模式，質譜參數為：毛細管電壓5500 V，源溫500 ℃，氣簾氣25 psi，碰撞氣6 psi，氣1和氣2均為40 psi，采集3.3 min。樣品預處理：量取血清50 μL，加入5 μL內標溶液，渦旋30 s，加入150 μL沉淀劑，渦旋振蕩3 min，以15 000 r·min-1離心15 min，取上清液5 μL進行液質聯用分析。

1.3.3 血藥濃度判斷標準參照相關共識指南[1]中的標準，推薦3種抗精神分裂藥物的治療參考濃度范圍如下：利培酮20～60 ng·mL-1，奧氮平20～80 ng·mL-1，喹硫平100～500 ng·mL-1。

表1 患者的基線特征和給藥劑量Tab 1 Baseline characteristics and dosage of patients

1.3.4 數據統計和分析三種藥物的每日給藥劑量單位均為mg，血藥濃度單位均為ng·mL-1，通過計算濃度-日劑量比值（C/D），得到單位劑量下的標準化血藥濃度。采用SPSS 17.0統計軟件進行處理，計量資料用均數±標準差表示。兩組間比較采用獨立樣品t檢驗分析，相關性分析采用pearson系數法。

2 結果

2.1 患者基線特征和給藥劑量

患者基線特征和給藥劑量情況詳見表1。三種抗精神分裂藥物治療組的患者特征大致相當，平均年齡均在50歲左右，60歲以上的老年患者約占三分之一，女性患者約占三分之二。

2.2 血藥濃度分布及與劑量相關性

在712例血藥濃度監測結果中，3種抗精神分裂藥物血藥濃度在參考濃度范圍內的構成比分別為：利培酮（70.0%），奧氮平（70.6%），喹硫平（68.6%）；低于治療參考濃度的構成比分別為：利培酮（14.0%），奧氮平（22.8%），喹硫平（22.2%）；高于參考濃度的構成比分別為：利培酮（16.0%），奧氮平（6.6%），喹硫平（9.2%），詳見表2。

表2 三種抗精神分裂藥物的血藥濃度分布Tab 2 Concentration distribution of three antipsychotic drugs in blood

對三種藥物的血藥濃度和給藥劑量進行相關性分析，結果顯示利培酮、奧氮平的血藥濃度與給藥劑量之間呈中度相關（利培酮：r= 0.54，P＜ 0.001；奧氮平：r= 0.63，P＜ 0.001）；喹硫平血藥濃度與給藥劑量呈弱相關（喹硫平：r= 0.29，P＜ 0.001）。三種藥物在不同給藥劑量的血藥濃度分布情況見表3。

表3 三種抗精神分裂藥物在不同給藥劑量下的血藥濃度分布Tab 3 Concentration distribution of three antipsychotic drugs in blood under different dosage

2.3 血藥濃度-劑量（C/D）比值分析

計算3種抗精神分裂藥物的C/D比值，并比較兩種常見劑量水平下的C/D差異，高劑量水平的C/D比值都顯著低于低劑量水平，見表4。女性患者的C/D比值明顯高于男性，60歲以上患者C/D比值顯著高于年輕患者，見表5。

表4 兩組常用劑量水平下的中位濃度/中位劑量（C/D）比值的比較Tab 4 Comparison of median concentration/dose (C/D) ratio between the two groups at the commonly used dose level

表5 三種藥物在不同性別和年齡患者中的中位濃度/中位劑量（C/D）比值比較Tab 5 Comparison of median concentration/dose (C/D) ratio of three drugs in patients of different genders and ages

3 討論

藥物評價是促進臨床合理用藥、有效控制醫藥費用的重要手段[7]。TDM是藥物上市后藥物再評價的重要方法。TDM是用于整合藥代動力學和藥效學知識以優化和個性化藥物療法的工具，通過優化藥物劑量可以改善治療效果，降低毒性并降低產生耐藥性的風險[8]。

本研究是探討臨床醫生根據患者病情和臨床經驗給予三種抗精神病藥物治療后的血藥濃度分析，依據相關共識指南[1]推薦的標準，制定的有效濃度參考范圍。本研究發現，利培酮，奧氮平和喹硫平三種藥物落在參考濃度范圍內的比例分別為70.0%，70.6%和68.6%，說明這三種藥物的臨床給藥劑量普遍合理。部分患者的血藥濃度不在參考濃度范圍內可能是由多種原因引起，包括遺傳因素、藥物代謝差異、藥代動力學相互作用、患者依從性、給藥劑量過高或過低等。

Bustillo等[9]研究發現，二代抗精神病藥物血藥濃度與給藥劑量成正比，高劑量給藥后的血藥濃度明顯高于低劑量的患者。本研究發現，利培酮和奧氮平的給藥劑量與血藥濃度的相關性呈中度相關（r均在0.5～0.6，P＜ 0.001），喹硫平呈弱相關（r= 0.29，P＜ 0.001），這可能是由于研究中納入的一些患者既往已經接受過多個周期的藥物治療，導致了給藥劑量對血藥濃度影響的敏感性降低。既往奧氮平的血藥濃度相關性研究[10]表明，精神疾病早期治療階段的給藥劑量與血藥濃度相關性較強，但隨著治療周期的延長，這種相關性在精神疾病的后期治療中逐漸減弱，可能與藥物的蓄積和機體代謝能力的變化有關，這與本研究結果相一致。

三種藥物的C/D比值在女性患者中顯著高于男性患者，可能是由于女性肝臟體積較小，和/或女性細胞色素CYP450酶及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸糖基轉移酶（UGT）表達差異導致的肝臟清除率顯著低于男性所致[11-12]。60歲以上的老年患者C/D比值顯著高于年輕患者，可能與老年人對藥物代謝減慢有關，這與既往的文獻報道相一致[13-15]。有研究[16]表明，老年人的血藥濃度隨年齡增加而增加，因此針對老年患者可適當降低抗精神疾病藥物的治療劑量以防止藥物血藥濃度過高而產生風險。本研究結果表明，三種藥物的血藥濃度都會隨劑量的增加而升高，當給藥劑量提高到一定程度后，血藥濃度水平的增加不再顯著（見表3），可能與藥物清除率顯著增加密切相關，因此高劑量水平下的C/D比值較低劑量水平反而更低，這與J?nsson等[4]研究相一致。

綜上，本研究的優點是入組的患者都嚴格規定了采血時間，保證所有患者都達到了穩態血藥濃度的谷濃度，但也有一些局限性，例如缺少患者體重和是否吸煙的信息，部分患者的聯合用藥狀況無法詳細分析等，難免會對研究結果造成一些影響。我們對研究中納入的所有患者的血藥濃度和療效的關系進行了分析，發現在有效濃度范圍內的患者精神癥狀都得到了較好的控制，部分精神癥狀較差或未完全控制的患者都來自低于有效濃度范圍的患者，未見明顯的不良反應報告。研究中雖然看到了有效濃度與劑量大致成線性關系，但由于存在患者間的個體差異，臨床不能通過給藥劑量來主觀的判斷血藥濃度高低，應及時定期監測血藥濃度，根據有效濃度范圍來調整給藥劑量。本研究中臨床醫生依據患者的臨床癥狀和經驗給藥后進行血藥濃度監測，分析了給藥劑量、性別、年齡與血藥濃度的關系，以及C/D比值的影響因素，為臨床的精神類藥物的個體化治療提供重要參考，也為治療藥物監測提供了新的研究方法。