恩替卡韋聯合水飛薊賓葡甲胺片對乙型肝炎肝硬化及癌變發生率的影響

王楠，李悅，宋寶君

（1.遼寧省撫順市傳染病醫院一療區，遼寧 撫順 113015；2.遼寧省撫順市傳染病醫院三療區，遼寧 撫順 113015）

慢性乙型肝炎（CHB）是臨床高發病，病因是乙肝病毒（HBV）感染，具有反復發作和治愈難度大等特點[1]。若疾病診斷延誤，或治療方法不當，則會導致肝硬化，嚴重者會惡化為肝癌。臨床多為HBC 患者行抗病毒藥物，常用藥物為Ent和拉米夫定等，但其療效不佳[2]。SM是近年來應用率較高的肝炎治療藥物，可保護肝功能，延緩HBC疾病進展，改善患者預后。本研究選取148 例HBC 患者為研究對象，旨在探究Ent+SM的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年5月至2018年5月本院收治的148例HBC患者，隨機分為A組和B組，每組74例。其中，A組男40例，女34例；年齡20～64歲，平均（38.65±2.14）歲；病程3～13年，平均（5.02±0.41）年。B組男41例，女33例；年齡 21～65 歲，平均（38.41±2.08）歲；病程 4～12年，平均（5.04±0.38）年。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經醫學倫理委員會批準同意。

納入標準：年齡12～66歲；不伴有自身免疫系統或血液系統疾病；具備書面或語言表達能力；近6個月無抗纖維化、抗病毒和免疫調節等治療史；抗HBVe 抗原（HBeAg）呈陽性；對本研究知情且同意。排除標準：伴有心血管疾病或糖尿病；疾病發展至失代償期；感染其他病毒；伴有嗜酒史；同時參與其他研究。

1.2 方法 B 組行Ent（蘇州東瑞制藥，國藥準字H20100130）單純治療，口服，每次0.5 mg，每天1 次，于晨起空腹狀態下口服，而后口服淀粉片，每次150 mg，每天1次。

A組在B組治療基礎上加用SM（濰坊中獅制藥，國藥準字H37023415）治療，口服，每次150 mg，每天3 次，兩組均持續治療，隨訪1年。

1.3 觀察指標 觀察血清總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）和凝血酶原時間（PT）等肝功能指標變化；記錄透明質酸（HA）、血清層黏連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）與Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）等肝纖維指標變化。記錄頭暈、上腹不適、頭痛、疲勞和惡心等不良反應發生情況；隨訪1年，評估癌變發生率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計量資料采用“”表示，予以t檢驗，計數資料采用[n（%）]表示，予以χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標比較 治療后，兩組肝功能均優于治療前，且A組優于B組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組肝纖維指標比較 治療后，兩組肝纖維指標低于治療前，且A組低于B組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組不良反應發生率比較 A組不良反應率為4.05%，B組為6.76%，差異無統計學意義，見表3。

表1 兩組肝功能指標比較（）Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups()

表1 兩組肝功能指標比較（）Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups()

指標TBIL（μmol/L）時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值t值0.080 7.955 P值0.937 0.000 ALT（U/L）0.088 30.851 0.930 0.000 ALB（g/L）0.063 2.314 0.950 0.022 PT（s）0.308 33.317 0.759 0.000 A組（n=74）38.25±6.12 24.06±2.33 18.640 0.000 112.05±8.32 48.98±2.11 63.209 0.000 23.16±4.85 36.11±5.18 15.699 0.000 14.55±0.41 11.05±0.31 58.576 0.000 B組（n=74）38.17±6.10 27.16±2.41 14.440 0.000 112.17±8.24 60.28±2.34 52.111 0.000 23.21±4.75 34.16±5.07 13.558 0.000 14.57±0.38 12.89±0.36 27.609 0.000

表2 兩組肝纖維指標比較（，μg/L）Table 2 Comparison of liver fiber indexes between the two groups(,μg/L)

表2 兩組肝纖維指標比較（，μg/L）Table 2 Comparison of liver fiber indexes between the two groups(,μg/L)

指標HA時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值t值0.097 30.525 P值0.923 0.000 LN 0.150 4.590 0.881 0.000Ⅳ-C 0.066 10.042 0.948 0.000 PC-Ⅲ0.252 15.740 0.802 0.000 A組（n=74）276.55±25.14 104.36±10.58 54.306 0.000 179.65±15.48 96.48±10.33 38.444 0.000 119.65±10.24 68.49±5.48 37.893 0.000 168.67±16.75 96.85±9.45 32.125 0.000 B組（n=74）276.15±25.03 157.68±10.67 37.455 0.000 180.03±15.33 104.32±10.45 35.104 0.000 119.54±10.14 78.64±6.75 28.883 0.000 167.98±16.58 122.44±10.31 20.062 0.000

表3 兩組不良反應發生率比較[n（%）]Table 3 Comparison of adverse reaction rate between the two groups[n(%)]

2.4 兩組癌變發生率比較 隨訪1年，A 組癌變發生率為5.41%（4/74），B 組為 17.57%（13/74），差異具有統計學意義（χ2=5.383，P=0.020）。

3 討論

HBC是CHB的終末階段，其疾病進展與HBV感染相關，治療原則是抗病毒、阻斷HBV 復制過程[3]。肝纖維化是HBC 惡化為肝硬化的必要步驟，其發病機制為HBV病毒于肝細胞中大量增殖，損傷肝細胞，進而導致纖維化等病理表現。臨床認為，HBC是不可逆性肝臟疾病終末期，治療難度較大，患者死亡率高[4]。但早期肝纖維化具有可逆性特征，通過抗病毒治療，可阻止HBV病毒復制，延緩疾病進展。

Ent 是治療HBV 患者的常用藥，與鳥嘌呤核苷酸類藥物類似，穿透細胞后可轉變為三磷酸鹽，有效結合HBV 后，與HBV 復制具有競爭關系，進而發揮抗病毒療效，其不具有高耐藥性，可長期治療[5]。但代償期HBC患者的炎癥反應明顯，伴有肝臟壞死、纖維化或增生等表現，除抗病毒治療外，還需要結合抗氧化、抗纖維化和肝細胞保護等治療，其治療目的是完全逆轉HBC 的病理變化，避免癌變等并發癥[6-7]。SM 是水飛薊賓的天然藥物，其純度較高，具有降酶、保肝和修復肝細胞膜等作用，其對肝脂肪的實際代謝能力具有調節作用，防止因CHB等疾病導致脂質發生過氧化反應，避免肝臟內部的谷胱甘肽被過度消耗，改變細胞膜磷脂結構，加快纖維化進展，此外，其可消除自由基，提升肝臟解毒能力，在保肝的同時發揮治療效果[8]。HBC 早期階段，水飛薊賓可避免形成腹水，增加血漿白蛋白含量，改善肝臟代謝功能，最大化恢復其生理功能。其與Ent 聯用具有協同作用，可增強療效，且不會引發嚴重不良反應，實用性強[9]。

本研究結果顯示，治療后，兩組肝功能指標均優于治療前，且A 組優于B 組（P＜0.05），說明聯合治療可防止肝細胞損傷，改善肝功能指標，延緩HBC疾病進展，原因是Ent 可抑制HBV 病毒的復制與轉錄過程，避免肝纖維化表現，而SM 具有保肝作用，能降低ALT與TBIL水平，并能減輕黃疸，利于肝細胞膜有效修復，可發揮抗自由基損傷和高效抗炎功效，對肝臟酶系統的保護性較好，抗病毒效果顯著，二者聯用可提高肝功能[10-11]。A組肝纖維指標均低于治療前，且A組低于B組（P＜0.05），說明聯合治療可糾正肝纖維化進展，降低纖維化分期，原因是AM可阻斷HBV信號，經抗自由基防止細胞膜受損，可避免HBV 損害肝臟，防止纖維化表現[12]。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，說明在Ent治療基礎上加用SM不會增加不良反應，具有較高的用藥安全性，原因是SM本身無毒副作用，與其他藥物聯用的生物利用度仍為90%左右，藥效穩定，安全性高。隨訪1年，A 組的癌變發生率為5.41%，B組為17.57%，差異具有統計學意義（P＜0.05），說明聯合治療可降低癌變發生率，二者聯用具有抗肝纖維化與抗病毒作用，可改善肝組織學，逆轉慢性肝病組織學，進而防止癌變。

綜上所述，Ent+SM 治療HBC 的效果顯著，值得臨床推廣使用。