肥胖患者的抗菌藥物劑量調整與藥學監護

張麗 張云芳 王昭

近二十年來，我國超重/肥胖的患病率逐年增長，呈流行態勢。臨床上也常常可見超重甚至肥胖的患者，肥胖人群由于體內大量脂肪組織的堆積以及肥胖本身藥物代謝產生的影響，可能導致抗菌藥物在患者體內的藥動學發生變化[1-2]。血流感染常病情危急，需要針對致病菌盡早開始有效抗菌藥物治療，且通常需足量、足療程用藥。普通患者應用抗菌藥物的劑量大多依據說明書以實際體質量為基準。但血流感染的肥胖患者應用抗菌藥物，其劑量需要根據使用的藥物和患者的體質量及腎功能進行劑量調整，以求能的達到更好療效且避免相關不良反應。本文通過臨床藥師對血流感染肥胖患者的抗感染治療方案的調整，探討臨床藥師如何運用藥學知識優化肥胖人群的抗菌藥物治療并進行藥學監護。

1 資料與方法

1.1 患者基本情況

患者中年男性，28 歲，身高175 cm，體質量100 kg。患者15天前無明顯誘因感覺左臀部疼痛伴低熱，針灸治療未見好轉。10天前患者出現畏寒高熱，體溫：39.6℃，左臀部、腰背部疼痛較前加重，外院行血培養示金黃色葡萄球菌（MRSA），髂關節MRI示：左側髂窩大片異常信號，不排除膿腫可能。為求進一步治療于2018 年8 月15 日入院。患者既往無藥物食物過敏史。

入院診斷：（1）血流感染；（2）左側髂窩膿腫

輔助檢查：血培養+藥敏結果：金黃色葡萄球菌：報告（R）的藥物：青霉素、頭孢西丁、苯唑西林；報告（S）的藥物莫西沙星、左氧氟沙星、紅霉素、利奈唑胺、四環素、替加環素、利福平，萬古霉素的最小抑菌濃度（MIC）=2。

1.2 研究方法

通過對患者住院期間使用的抗菌藥物進行血藥濃度監測、查閱相關文獻報道等計算患者準確的用藥劑量。

患者入院后給予萬古霉素劑量聯合磷霉素鈉靜脈滴注抗感染治療。臨床藥師參與患者給藥劑量的制定并對萬古霉素血藥濃度進行監測（TDM）。入院第5 天（8 月19 日），患者體溫仍較高，Tmax：39℃。更換為達托霉素聯合磷霉素抗感染治療。藥師通過查閱文獻對達托霉素給藥劑量進行計算，并對其常見不良反應如肌酸激酶CPK 升高等進行監護。

入院第10 天（8 月24 日），患者體溫逐步降至正常，左臀部、髖部、下肢疼痛較前好轉，患者出現惡心癥狀，更換磷霉素為莫西沙星抗感染治療。入院第25 天（9 月8 日），患者體溫正常，左臀部和髖部疼痛癥狀基本消失，復查髂關節MRI 增強：左側髂窩異常強化灶，病灶較前縮小。予患者利奈唑胺片口服藥帶藥出院序貫治療。

1.3 觀察指標

通過觀察患者治療藥物計量的調整，觀察監測患者住院期間的體溫變化、實驗室檢查結果來評估患者的療效和是否出現不良反應。

2 結果

經過有效治療，患者體溫降至正常，C 反應蛋白、降鈣素原、紅細胞沉降率均降低，患者疼痛癥狀基本消失，病灶較前縮小，未出現不良反應。患者治療安全、有效。

患者主要治療藥物見表1，住院期間體溫曲線見圖1，住院期間主要實驗室檢查結果見表2。

圖1 患者住院期間體溫變化

3 分析討論

3.1 患者肥胖級別及藥代動力學的變化

肥胖是指由于體內脂肪的體積和/ 或脂肪細胞數量的增加導致的體質量增加，或體脂占體質量的百分比異常增高，并在某些局部過多沉積脂肪，通常用BMI 進行判定。BMI 計算公式為體質量/ 身高2（kg/m2）。目前我國成人BMI 的切點為：18.5 ≤BMI ＜24.0 kg/m2為正常體質量，24.0 ≤BMI＜28.0 kg/m2為超重，BMI ≥28.0 kg/m2為肥胖[3]。計算該患者BMI 為32.65 kg/m2，屬于肥胖人群。

肥胖引起的機體相關病理生理改變，不影響藥物的吸收，但是直接引起藥物的分布和清除改變，主要體現在藥物的表觀分布容積和蛋白結合率等參數改變[4]。肥胖與非肥胖患者每單位體質量給藥劑量相同時，前者藥物總清除率、消除半衰期、表觀分布容積均較大，藥物曲線下面積（AUC）較小[5]。精準評估表觀分布容積可以確定抗菌藥物的負荷劑量和維持劑量，而給藥間隔則依賴于腎臟功能，需要評估抗菌藥物的清除率（Cl）以及腎肌酐清除率（ClCR）。美國食品藥品監督管理局（FDA）推薦用Cockcroft-Gault（C-G）公式來評估腎臟清除率，從而用于治療藥物的劑量調整，超重、肥胖和病態肥胖患者使用校正因子為0.4的校正體質量（ABW）計算[6]。該患者可使用ABW0.4 計算肌酐清除率為139.36 mL/min。

表1 患者住院期間主要治療藥物

表2 患者住院期間主要實驗室檢查結果

3.2 該患者主要抗菌藥物劑量的調整

3.2.1 萬古霉素 該患者入院后選擇萬古霉素聯合磷霉素為初始抗感染治療方案。美國感染病學會（IDSA）成人及兒童甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染臨床實踐指南（以下簡稱指南），對于MRSA 血流感染推薦萬古霉素15 ～20 mg/kg，8 小時/次～12小時/次，靜脈滴注。疑似MRSA 感染的重癥患者，可首劑給予25 ～30 mg/kg 負荷劑量，推薦萬古霉素血藥谷濃度應維持在15 ～20 mg/L。這些推薦基于正常體質量患者的研究得出。文獻研究表明，隨著肥胖患者體質量（TBW）的增加，萬古霉素的CL 和穩態分布容積（Vdss） 逐漸增加，并與肥胖之間有較好的相關性[7]。肥胖人群萬古霉素的給藥劑量與正常人群一樣可以按實際體質量計算。但是，也有報道表明，肥胖患者按照推薦的25 ～30 mg/kg 負荷，隨后15 mg/ kg，8 ～12 小時/ 次，維持給藥，其谷濃度常常會偏高（＞20 mg/mL），因此，推薦減少負荷劑量為20 ～25 mg/kg，然后根據TDM 調整[8]。該患者腎功能正常，按照實際體質量計算，推薦負荷劑量為2 g，考慮萬古霉素為時間依賴性長抗生素后效應（PAE）抗菌藥物，推薦其維持劑量1 g，8 小時/次，對其進行血藥濃度監測，萬古霉素達到推薦谷濃度（16.3 mg/L）。

3.2.2 磷霉素 指南未對磷霉素進行推薦，文獻關于其用于MRSA 肥胖血流感染患者報道未見，依據說明書其劑量范圍較寬，嚴重感染可用至16 g/天。而且磷霉素的 表觀分布容積（Vd）較大，故對該患者推薦說明書最大日劑量用藥。

3.2.3 達托霉素 患者治療5 天效果不好，考慮與金黃色葡萄球菌對萬古霉素MIC=2，敏感性不強所致。故更換為達托霉素治療。指南推薦成人達托霉素劑量為6 mg/kg，1 次/d，而且有些專家推薦更大劑量：8 ～10 mg/kg，1 次/d。文獻資料顯示[9]，肥胖組、正常組分別以達托霉素4 mg/kg，按照實際體質量TBW 給藥，TBW 與Vd、C1 有很好的相關性，且優于理想身體質量指數（IBW）、凈體質量（LBW）。另外，Vd 與TBW 之間呈線性關系，提示達托霉素的劑量應根據TBW 換算。Fox 等[10]回顧性分析身體質量指數為30 kg/m2的患者接受達托霉素治療后的效果，這些患者分兩組按實際體質量和理想體質量計算劑量。結果表明，兩組患者的成功率差異無統計學意義。《熱病》（46 版）中推薦肥胖患者應用達托霉素應按實際體質量計算[11]。故達托霉素的給藥劑量可依據TBW 計算。但其作為一個親水性藥物，有研究推薦采用ABW0.4 調整能更好的平衡治療有效性與安全性[8]。計算該患者ABW0.4=83.1 kg。綜合文獻研究按照指南推薦給藥劑量計算劑量為498.6 mg ～831.0 mg。醫師綜合考慮后給予患者劑量0.8 g，1 次/d，抗感染治療。

3.2.4 莫西沙星 肥胖患者莫西沙星的藥動學參數與正常人群相似，該藥的Vd 值與IBW 有良好的相關性，肥胖患者和正常人群的藥物組織濃度也相似，故在肥胖患者中，莫西沙星無需調整劑量[5]。有文獻報道[12]，莫西沙星滲透到脂肪組織非常緩慢，使用莫西沙星和左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物時肥胖者清除率比健康受試者藥動學參數變化不大，不需要針對患者的體質量進行劑量調整。按照推薦劑量0.4 g，1 次/d，靜脈給藥。

3.2.5 利奈唑胺 患者治療25 天后出院，予利奈唑胺帶藥口服序貫治療。文獻報道[8]，在肥胖人群中，利奈唑胺的Vd 與TBW 呈正相關，而非BMI。肥胖患者按600 mg 的劑量用藥，2 次/d，其Vd 和Cl 增加，血藥峰濃度（Cmax）和AUC 下降，然而，臨床療效未見明顯差異。另一項針對肥胖患者使用利奈唑胺的研究也表明，對于肥胖患者不需要根據BMI 調整劑量，推薦使用標準劑量[13]。故本病例肥胖患者利奈唑胺無需調整劑量。故予常規劑量600 mg，2 次/d，口服。

3.3 患者調整劑量下的藥學監護

該患者為肥胖血流感染患者，其抗菌藥物的應用劑量較正常人大，臨床藥師在根據指南和文獻推薦劑量的同時，也應考慮到其不良反應發生的可能以及與劑量的相關性并做好用藥監護。《萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識》中提到，萬古霉素高劑量給藥時應監測腎功能和血藥濃度。為降低相關不良反應（如紅人綜合征、低血壓等），萬古霉素的輸注時間應＞1 h。考慮到大劑量時紅人綜合征或發生過敏反應的風險應延長靜脈滴注時間至2 h，患者負荷劑量較大，醫師負荷劑量前予異丙嗪肌注，未發生不良反應。該患者一日用量3 g，未達到報道的增加腎損害風險的4 g劑量。但臨床藥師仍應監護其肝腎功能及過敏反應。該患者應用萬古霉素期間肝腎功能正常，監測血藥谷濃度達到指南與共識推薦的15 ～20 mg/L，未出現不良反應。

達托霉素使用期間需引起重視的主要不良反應有肌酸激酶（CPK）升高和嗜酸性粒細胞肺炎，且多發生在2 周內，其中CPK 升高與該藥的谷濃度≥24.3 mg/L 有關[14]。研究發現[15]，按6 mg/（kg·d）的劑量給藥，Ⅱ類和Ⅲ類肥胖患者發生CPK 升高人數比I 類肥胖患者高，身體質量指數增加與CPK 升高的風險有關，故使用過程中密切監測。且有些研究發現體質量＞111 kg的患者CPK 升高速率更快，提示病態肥胖患者有潛在CPK 升高風險。但達托霉素引起CPK 升高的不良反應等與BMI 無相關性。該患者未達到病態肥胖程度，但其用藥劑量較大，故對其進行了持續CPK 和嗜酸粒細胞進行監測，治療過程中患者CPK 和嗜酸粒細胞未出現升高，也未出現肌痛和肺炎表現。

綜上所述，肥胖是一個全球性的問題，肥胖患者藥動學參數發生變化，目前關于肥胖患者抗菌藥物給藥劑量的研究都是小樣本數據[16-17]，關于肥胖患者的藥代動力學/藥效學（PK/PD）研究也只停留在模型研究階段[18]。臨床上應根據患者的感染部位、感染的病原體、患者個體狀況對PK/PD 的影響、以及選用的抗菌藥物等個體化調整給藥劑量。臨床藥師參與本病例治療過程中的抗菌藥物劑量調整，對于肥胖的這種特殊人群感染的抗菌藥物給藥劑量給出建議，配合臨床醫師優化了個體化給藥方案，取得較好的臨床療效同時減少了患者不良反應發生風險。