類風濕性關節炎的發病機制研究進展綜述

韓宇飛 高明利 劉東武

類風濕性關節炎是以破壞性與對稱性關節病變、關節滑膜炎為特征的慢性自身免疫性疾病，以關節畸形、晨僵、手足腕踝顳頜關節炎等癥狀為主，不僅會降低患者的運動功能，還會累計呼吸、腎臟、心臟等系統，使得患者的生活、工作受到嚴重的影響[1]。若是患者的病情得不到及時有效的控制，會引發干燥綜合征、心包炎、貧血、壞死性脈管炎等并發癥，威脅其生命安全[2]。目前，醫療領域對類風濕關節炎的發病機制尚處于研究階段，但也有學者認為遺傳、環境均是引發類風濕性關節炎的主要因素，與此同時該病患者的滑膜組織以及滑膜液內均存在較多的免疫細胞與免疫分子等物質，說明類風濕關節炎的發生可能與這類物質的活化或釋放具有相關性，或是在上述物質的作用下加快患者病情的進展速度[3]。

1 免疫細胞

1.1 滑膜B 細胞

自從類風濕因子被研究證實與類風濕關節炎發病密切相關后，大部分學者發現B 細胞在該病的發生過程中占據重要的地位。具體來說，類風濕因子是B 細胞分泌出的IgM 抗體，其具有識別免疫球蛋白Fe 段、形成免疫復合物等作用，并且可以釋放趨化因子以及固定補體，使炎細胞聚集于患者關節中[4]。此時，被激活的炎細胞會對免疫復合物產生吞噬作用，并釋放出蛋白水解酶，直接破壞關節組織。后經研究發現，大部分正常人體內同樣存在類風濕因子，說明B 細胞可引發類風濕關節炎，但并非是引發該病的唯一細胞[5]。

1.2 滑膜巨噬細胞

巨噬細胞是可在多種炎癥反應中發揮促進作用的主要炎癥細胞，經研究[6]發現，在類風濕關節炎患者的軟骨組織、滑膜細胞中有大量的巨噬細胞存在，說明巨噬細胞是引發類風濕關節炎的細胞之一。同時，在滑膜巨噬細胞被激活后可使MHC Ⅱ分子、趨化因子與炎癥因子等過度表達，并且TL-Iβ水平、TNF-α 水平、巨噬細胞數量均與患者關節損傷程度、臨床癥狀具有一定的相關性[7]。

1.3 中性粒細胞

中性粒細胞在人體外周血中占比60%，是人體最重要的免疫細胞，具有殺菌、吞噬與區劃等重要作用。由于類風濕關節炎患者的關節翳組織中相對缺少中性粒細胞，導致醫療領域學者長期以往對中性粒細胞在類風濕關節炎中的作用未予以高度關注。后經研究[8]表明，類風濕關節炎活動期時患者滑膜液內中性粒細胞的數量會顯著上升，并且中性粒細胞處于激活狀態，說明在類風濕關節炎發生過程中，中性粒細胞發揮著一定的作用，尤其是被激活的中性粒細胞可產生多種物質，例如水解酶、各種蛋白酶等，從而裂解透明質酸，導致人體關節受損。

1.4 T 細胞

大量的T 細胞會聚集在類風濕性關節炎患者的滑膜組織和滑膜液內，這提示臨床，T 細胞可能與類風濕性關節炎的發病有密切的關系。此病的發生由抗原提呈細胞（APC）、CD4+細胞相互作用而成。T 細胞與主要組織相容性復合體Ⅱ類分子（MHC Ⅱ）、抗原多肽相結合，會激活巨噬細胞等，將前炎癥細胞因子釋放，如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）等，此類細胞因子會激活滑膜成纖維細胞和軟骨細胞，使其分泌多種降解糖蛋白和膠原的酶，從而破壞組織[9-10]。調節性T 細胞（Treg）具有免疫調節和免疫抑制的作用，其中最重要的細胞室CD4+、CD25+Treg，其對于類風濕性關節炎的作用正逐漸收到科研人員的重視。有研究[11]表明，在未使用緩解病情治療的類風濕性關節炎患者或治療效果不理想的患者中，其外周血內的CD4+、CD25+Treg 數量相對較少，且數量與患者病情活動程度呈現為負相關，這表示，CD4+、CD25+Treg 是類風濕性關節炎發病、病情發展的重要因素。同樣有研究[12]表明，未接受治療的類風濕性關節炎早期患者外周血中的Treg 水平相對較低，而經過治療且病情控制良好的患者的Treg 水平與正常人群無明顯的差異，這說明類風濕性關節炎患者的病程及治療情況會受到Treg 的影響。類風濕性關節炎患者體內的Treg 功能降低，會使Th1 細胞驅動有害的自身免答，導致其出現慢性炎癥。

2 自身抗原

醫療領域學者經過對類風濕關節炎患者的自身抗原的研究后發現患者體內存在抗體反應與T 細胞，而抗體反應與T 細胞均是由患者自身抗體所引起，主要包括與類風濕關節炎相關的兩大類抗原：第一類是患者關節局部所表達的抗原，其中以PG、人類軟骨糖蛋白39 與C Ⅱ為突出候選抗原，研究發現這類抗原能夠對動物自身免疫產生誘導作用，但是否可引發類風濕關節炎目前仍處于未知階段；第二類抗原主要是多種蛋白，例如遍在蛋白、外源性抗原與翻譯后改變蛋白[13-14]。雖然，目前已經證實類風濕關節炎患者血清中有大量自身抗原存在，但抗原與類風濕關節炎之間的關系仍需要做進一步研究。

3 細胞因子

3.1 IL-1

IL-1 是目前被認定為類風濕關節炎發病過程中一種最重要的細胞因子，尤其是在該病進展期時可加重患者關節的破壞程度。此外，體外IL-1 與 IL-B 能夠對滑膜單核細胞生成因子、成纖維細胞以及軟骨細胞等物質發揮誘導作用，導致骨破壞，再加上類風濕關節炎患者體內IL-1 與IL-Ra 處于不協調狀態，從而引發具有破壞性的滑膜炎癥，而IL-1 抗體與重組IL-Ra也能夠促進關節炎癥的顯著改善[15]。

3.2 IL-6

在類風濕關節炎患者滑液、血清中，IL-6 始終保持升高趨勢，并且其作為B 細胞分化因子，可誘導高y 球蛋白與自身抗體產生，其中產生的自身抗體包含著一定的類風濕因子。同時，IL-6 可在新陳代謝的過程中加快破骨細胞的形成速度，說明類風濕關節炎患者相關的骨質疏松、軟骨破壞可能與IL-6 密切相關，再加上IL-6mRNA 是局限于滑膜A 細胞與滑膜B 細胞構成的滑膜襯內層，有學者認為IL-6 主要產生于人體局部病灶中[16]。

3.3 IL-17

在細胞因子引發類風濕關節炎的相關研究中，IL-17 是發現較晚的一種細胞因子，其中包括IL-17A、IL-17B、IL-17C 等。研究發現，類風濕關節炎患者體內的IL-17 水平相對高于健康人，且該細胞因子能夠對轉錄的NF-kB 產生刺激，從而誘導內皮細胞、成纖維細胞與上皮細胞分泌IL-6 與IL-8，并促進T 細胞的增生[17]。同時，IL-7 對人體滑膜細胞具有啟動作用，可使粒細胞、巨噬細胞集落產生后對前列腺素與因子進行刺激，提示IL-17 在炎癥反應中發揮著一定作用，并且可同其他炎癥細胞因子形成炎癥網絡中心，促進類風濕關節炎患者病情的進展。

3.4 IL-8

IL-8 屬于白細胞趨化因子，可促進其他中性粒細胞功能的增強，其中包括釋放溶媒體酶、產生氧自由基等。在類風濕性關節炎患者機體內，IL-8 可使中性粒細胞大量聚集于滑膜中，繼而增強中性粒細胞的活性及其自身具備的破壞作用。

3.5 TNF-α

除去IL-1 之外，TNF-α 也是參與類風濕關節炎發生的重要細胞因子，并且該細胞因子的水平可反映出患者關節炎嚴重程度，說明TNF-α 的過度表達能夠促進類風濕關節炎的發病。

3.6 基質金屬蛋白酶（MMPs）

MMPs 是一組蛋白水解酶，含有鋅離子，可以將細胞外基質內所有的蛋白成分水解。有研究[18]認為，MMPs 的活化是細胞外基質講解的限速環節。MMPs 功能多種，降解細胞外基質是主要功能，其在很多病理生理過程中有重要的作用，如胚胎發育、細胞遷移、傷口愈合、血管形成、惡性腫瘤浸潤轉移等。MMPs 主要通過講解血管緊張素、成纖維細胞生長因子、胰島素樣生長因子結合蛋白。轉化生長因子-α、IL-1β 等參與細胞功能的調節及信號傳導過程。檢測類風濕性關節炎患者的關節液，顯示MMP-1、MMP-2、MMP-3 水平升高，會對患者細胞外基質進行破壞，導致關節結構受到病理損害。通過抑制類風濕性關節炎患者的MMPs 表達，能避免患者的骨關節遭到破壞，患者體內IL-6、TNF-α 的表達水平與MMPs 有密切的關系，與MMP-1、MMP-3、MMP-9 為正相關，這說明，MMPs 與類風濕性關節炎的發病有關。

4 腸道菌群

多種自身免疫性疾病的發生、發展與人體腸道微生物的組成有密切的關系，如炎癥性腸病、過敏性疾病、多發性硬化癥等。這是因為患有自身免疫性疾病的患者體內微生態失衡，有益生物豐度降低，會減弱微生物功能，使得人體腸道免疫屏障受到損傷，增加炎癥反應。有研究[19]針對腸道菌群與類風濕性關節炎發病機制的關系進行了試驗，對健康人群及類風濕性關節炎患者的糞便、唾液進行了測序分析，結果顯示，類風濕性關節炎患者的微生物組成與健康人群有明顯的區別。類風濕性關節炎的特異性抗體包括ACPA 和RF，有文獻[20-21]稱，ACPA 的產生及類風濕性關節炎的發病與牙齦卟啉單胞菌引起的牙周炎有密切的關系。近年來，測序技術不斷發展，高通量測序未接受治療的類風濕性關節炎早期患者與健康人群的糞便，結果顯示，患者糞便中普氏菌的豐度增加，比健康人群高出不少，且普氏菌的豐度與HLADRB-1 風險等位基因的存在有密切關系，呈現為負相關，這表示，在缺乏遺傳易感因素的情況下，類風濕性關節炎的發生及發展與人體腸道微生物有密切的關聯。

綜上所述，目前臨床上對類風濕關節炎的發病機制已有深入認識，雖然該病的病理過程相對復雜，再加上多種免疫細胞與免疫分子可相互作用并形成龐大網絡，顯著增加發病機制的復雜屬性，但醫療領域學者結合以上提出的多項因素以及相關資料制定出綜合治療方案，有利于提高當前類風濕關節炎患者的療效與預后。