基于HER2陽性晚期乳腺癌患者預后因素分析的回顧性研究及預后模型的建立

肖琦琪，李智，石晶，趙雷，魏翹楚，滕月娥

（中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科，沈陽 110001）

乳腺癌是發生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，其發病率居女性惡性腫瘤的第1位［1-2］。曲妥珠單抗是一種HER2陽性乳腺癌特異性靶向治療藥。大量研究［3-4］顯示，曲妥珠單抗聯合化療能夠改善HER2陽性晚期乳腺癌的生存，但臨床實踐中并非所有患者應用曲妥珠單抗治療都有效［5-6］，大約60%患者存在曲妥珠單抗的原發耐藥［7］。目前，除了HER2表達，尚缺乏預測HER2陽性晚期乳腺癌療效的生物學標記物。如何綜合評估HER2陽性晚期乳腺癌預后，篩選預后不良因素并指導個體化治療，已成為臨床醫生亟待解決的重大問題。

列線圖可將復雜的回歸方程轉化為簡單直觀的圖形，在醫學研究和臨床實踐中得到越來越多的重視和應用［8-9］。本研究主要針對應用曲妥珠單抗治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者，運用Cox單因素及多因素分析，對影響其預后的獨立因素進行篩選，并建立預后模型。同時運用列線圖將其可視化，通過列線圖模型預測HER2陽性乳腺癌患者的預后，為個體化治療策略的制定提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2002年12月至2018年12月中國醫科大學腫瘤內科收治的乳腺癌晚期患者1 728例。納入標準： （1） 年齡18～75周歲；（2） 乳腺腫物穿刺或手術病理組織學證實為浸潤性乳腺癌；（3） 原發灶為HER2陽性乳腺癌；（4） 除乳腺原發灶外，存在遠隔部位轉移；（5） 曲妥珠單抗治療＞3個月；（6） 臨床信息完整（病理診斷明確、HER2表達明確、復發或轉移后治療情況明確、系統完整的隨訪基本信息）。排除標準：（1） 局部晚期乳腺癌或乳腺癌局部區域復發；（2） 男性乳腺癌；（3） 乳腺癌合并有其他惡性腫瘤；（4） 年齡＞75歲；（5） 存在心臟、肝臟、腎臟等嚴重合并癥。根據入排標準統計得出乳腺癌合并其他惡性腫瘤31例，男性乳腺癌6例，年齡＞75歲18例，HER2陰性乳腺癌1 256例，非浸潤癌34例，局部晚期乳腺癌131例，臨床資料缺失28例，最終224例病例資料納入分析。

1.2 研究方法

收集一般資料，包括姓名、年齡、乳腺癌家族史、ECOG評分、診斷時的月經狀況等；收集臨床病理資料，包括病理類型、淋巴結轉移、免疫組化Ki-67、HER2、組織學分級等；收集治療信息，包括輔助治療和一線治療是否應用了曲妥珠單抗、曲妥珠單抗的用藥時長及既往有無蒽環或紫衫類化療；總體生存 （overall survival，OS） 起止時間定義為確診為乳腺癌復發至患者死亡或隨訪終止的時間。每3個月進行1次電話隨訪，終止日期為2019年8月31日。

激素受體 （hormone receptor，HR） 陽性［10］為ER和/或PR免疫組化≥1%表達。HER2陽性［11］判定標準： （1） 標準免疫組化檢測HER2為“3+”；（2） 標準免疫組化學檢測為“2+”時，需進一步完善FISH檢測，根據2013年ASCO/CAP標準，HER2/CEP17≥2.0或HER2基因拷貝數≥6，則HER2為陽性。

1.3 統計學分析

所有數據均采用SPSS R26.0.0.0軟件進行分析。Cox風險比例模型用于操作系統影響OS的單因素和多因素分析。生存曲線采用Kaplan-Meier曲線（log-rank檢驗）。P＜ 0.05為差異有統計學意義。應用R軟件 （http：//www.R-project.org） 建立列線圖預后模型。列線圖中代入Cox風險比模型中多因素分析的獨立預后因素。內部驗證采用1 000次bootstrap自抽樣方法，衡量該模型的預測精度使用一致性系數（concordance index，C-index）［12］。C-index的范圍為0.5～1，完全一致用1表示，提示實際結果與預測模型完全一致，完全不一致用0.5表示，提示模型的預測能力較差。將實際生存概率和預測生存概率進行比較，得到校準曲線。較正曲線越靠近對角線，預測模型的符合度越高。

2 結果

2.1 一般臨床資料

截至2019年8月31日，224例患者的中位隨訪時間為30個月 （隨訪時間范圍為4～162個月）。相關臨床病理基本特征情況見表1。

2.2 影響OS預后因素的分析

單因素及多因素分析結果顯示，腫瘤的N分期（P=0.013）、HR狀態 （P=0.035）、是否發生肝轉移 （P=0.007）、無病生存期 （disease free survival，DFS） （P＜0.001）、一線治療是否應用曲妥珠單抗 （P=0.007）以及曲妥珠單抗治療時長 （P=0.019） 與HER2陽性晚期乳腺癌患者的OS有關 （表2）。其中HR狀態 （P=0.027），是否發生肝轉移 （P=0.038），一線治療是否應用曲妥珠單抗 （P=0.001） 以及曲妥珠單抗治療時長 （P=0.028） 為影響HER2陽性晚期乳腺癌患者OS的獨立預后因素，見表3，圖1～4。

2.3 建立OS列線圖預后模型

將多因素分析得到的獨立預后因素列為輸入變量引入列線圖預后模型。輸出變量為總分，3年、5年及10年的OS （圖5）。總分值越小代表3年、5年及10年的總體生存概率越大，反之越小。經計算，本研究所建的列線圖模型C-index為0.779。證明本研究的列線圖分辨率較好。橫坐標為Cox風險比模型計算的預測生存概率，縱坐標為實際生存概率，將橫縱坐標進行比較，得到校正曲線。該預測模型與實際情況吻合程度較高 （圖6）。

表1 HER2陽性晚期乳腺癌患者臨床病理基本特征Tab.1 Basic clinicopathological features of HER2-positive advanced breast cancer patients

3 討論

本研究屬于單中心回顧性研究，利用實際臨床數據獲得便捷的預后因素分析模型。分析HER2陽性晚期乳腺癌患者曲妥珠單抗治療的預后與臨床病理特征之間的關聯，篩選獨立預后因素。通過Cox單因素與多因素分析，結果顯示，HR表達 （P=0.027）、肝轉移 （P=0.038）、一線治療應用曲妥珠單抗 （P=0.001） 以及曲妥珠單抗治療時長 （P=0.028）為影響HER2陽性晚期乳腺癌患者OS的獨立預后因素。

表2 影響OS預后單因素Cox分析Tab.2 Univariate Cox analysis of OS

表3 影響OS預后多因素Cox分析Tab.3 Multivariate Cox analysis of OS

圖1 HR影響OS的Kaplan-Meier曲線Fig.1 Kaplan-Meier curve of HR affecting OS

圖2 肝轉移影響OS的Kaplan-Meier曲線Fig.2 Kaplan-Meier curve of hepatic metastasis affecting OS

圖3 一線治療采用曲妥珠單抗影響OS的Kaplan-Meier曲線Fig.3 Kaplan-Meier curve of whether trastuzumab is first-line medication affecting OS

圖4 抗HER2治療時長影響OS的Kaplan-Meier曲線Fig.4 Kaplan-Meier curve of the duration of trastuzumab affecting OS

遠處轉移是絕大部分乳腺癌死亡的最直接原因。其中肝轉移及腦轉移整體預后差，中位生存期短［13-14］。本研究發現，即使是經過曲妥珠單抗治療的患者肝轉移仍然是復發后OS的獨立預后因素，提示內臟轉移在HER2陽性晚期乳腺癌的預后價值。HR的表達狀態是影響乳腺癌預后的重要因素。MURTHY等［13］的相關研究指出，HR陽性與統計學上較長的OS相關。本研究結果顯示，HR表達水平是影響HER2陽性晚期乳腺癌患者復發后OS的獨立預后因素，與既往的研究結果一致。

圖5 OS列線圖模型Fig.5 Nomogram model of OS

目前一些臨床試驗證明了曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌的有效性與安全性，可明顯改善患者的預后。SWAIN等［15］的CLEOPATRA 研究表明，應用曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗及多西他賽治療對延長HER2陽性乳腺癌患者的OS具有積極作用。與以往報道不同的是，本研究對象是晚期應用曲妥珠單抗治療的人群，研究終點為患者復發后的總體生存。結果發現曲妥珠單抗的使用時長及曲妥珠單抗是否為一線用藥對延長HER2陽性晚期乳腺癌患者的生存時間起到了積極的作用。由此可見，在臨床應用中，曲妥珠單抗的盡早盡長的使用對于延緩疾病進展，提高患者生存時長具有重要意義。

圖6 HER2陽性晚期乳腺癌患者復發后OS列線圖校正曲線Fig.6 OS nomogram calibration curve after recurrence in patients with HER2-positive advanced breast cancer

然而，本研究在一定程度上存在局限性。本研究樣本量有限，列線圖模型缺少大樣本的外部驗證，對研究結果的準確性和可靠性產生影響。由于在本研究期間帕妥珠單抗尚未在中國上市，未收集應用帕妥珠單抗治療的患者，對患者的總體生存產生一定影響。此外，本研究收集患者年度跨度大，部分早年患者Ki-67、T分期、N分期及組織學分級出現了數據缺失的情況，也可能對研究結果產生一定影響。