兒童再發性泌尿道感染危險因素分析

尹璐，杜悅，王秀麗，趙成廣，鄭悅

（中國醫科大學附屬盛京醫院小兒腎臟風濕免疫科，沈陽 110004）

泌尿道感染是兒童最常見的細菌感染性疾病之一［1-5］。兒童泌尿道感染不僅可造成小兒嚴重敗血癥，還可造成腎瘢痕、高血壓、慢性腎功能不全等慢性腎臟疾病，反復泌尿道感染者上述慢性腎臟疾病的患病率更高［6］。因此，及時認識、發現泌尿道感染高危因素并給予防治，對于防止今后出現反復泌尿道感染大有裨益。本研究擬探討我院小兒腎臟病房泌尿道感染患兒再發性泌尿道感染的發病率及危險因素，以期為反復泌尿道感染患兒的診治提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015年1月1日至2020年1月1日期間于中國醫科大學附屬盛京醫院小兒腎臟病房住院診斷為泌尿道感染、隨訪時間超過1年或在隨訪期間發生再發性泌尿道感染患兒的臨床資料，包括年齡、性別、是否存在便秘、是否為過敏體質、IgA水平、IgG水平、血肌酐、尿培養病原菌、血紅蛋白水平，以及泌尿系統彩超、排泄性膀胱尿路造影、腎盂靜脈造影資料。對于隨訪未達1年，且隨訪期間無再發性泌尿道感染患兒，或臨床資料不完整者，不納入研究。

1.2 兒童泌尿道感染與再發性泌尿道感染診斷標準及分組

依據歐洲2015年兒童泌尿道感染診治指南［7］泌尿道感染的診斷標準： （1） 凡具有真性菌尿者，即中段尿培養菌落計數≥105/mL，或恥骨上膀胱穿刺有細菌生長，即可確立診斷；（2） 有明確尿路刺激癥狀，又伴有明顯膿尿者 （顯微鏡下尿沉渣白細胞＞5/高倍視野，或未離心尿白細胞數＞10/高倍視野），清潔中段尿培養桿菌定量達104/mL，也診斷為泌尿道感染。

泌尿道感染的再發分為復發和再感染2種。復發指經治療癥狀消失，尿細菌培養轉陰后6周內，癥狀再次出現，且尿細菌培養菌落計數≥105/mL，而菌種與上次相同。再感染指治療后癥狀消失，尿細菌培養轉陰6周后，癥狀再出現，且尿細菌培養菌落計數≥105/mL，菌種株與上次不同［8］。

將初次泌尿道感染患兒分為再發組 （隨訪期間內發生了復發或再感染） 和非再發組 （隨訪期間未再發生泌尿道感染） 。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料及泌尿道感染再發率

共納入研究777例，681例于隨訪期間僅發生單次泌尿道感染，96例發生了再發性泌尿道感染，共306次 （含初次泌尿道感染） 。1例神經源性膀胱患兒于生后4個月時發生第一次泌尿道感染，在隨訪的5年內再發性泌尿道感染9次。再發組和非再發組隨訪時間分別為2.8年 （1個月～4.8年） 和2.9年 （0.5～5年），差異無統計學意義。距離第一次泌尿道感染的時間從1周到11個月［1.5個月 （1.0～4.0個月）］。泌尿道感染再發率為12.4%，泌尿系統畸形患兒再發率高達35%，膀胱輸尿管反流 （vesicoureteral-reflux，VUR） 患兒該比例高達44%。

2.2 再發性泌尿道感染危險因素分析

如表1所示，初次發生泌尿道感染時，非再發組與再發組患兒年齡、性別比較無統計學差異。按發病年齡分組顯示，再發組患兒年齡＜6個月者最多，占59.3%，與非再發組比較，差異有統計學意義 （P=0.001） 。再發性泌尿道感染患兒中，約77.1%存在泌尿系統畸形，其中最常見的畸形為VUR （34.3%），其次為神經源性膀胱 （10.4%）、重復腎畸形 （10.4%）、腎盂輸尿管連接部梗阻 （7.3%） 等。再發組存在泌尿系統畸形的患兒比例高于非再發組，差異有統計學意義 （P=0.001） 。再發組過敏體質、便秘、貧血、IgA下降者比例較非再發組高，差異有統計學意義 （P分別為0.001、0.001、0.001、0.041） 。大腸埃希菌是2組最常見的病原菌，非再發組大腸埃希菌比例顯著高于再發組，差異有統計學意義 （P=0.001） 。

logistic回歸分析結果顯示，在調整了年齡、性別、便秘、IgA和IgG水平下降因素后，存在泌尿系統畸形患兒較無畸形患兒再發性泌尿道感染的風險增加 （OR=9.637，95%CI：3.548～20.213，P=0.001） ；過敏體質較非過敏體質患兒再發性泌尿道感染風險增加 （OR=2.175，95%CI：1.222～3.871，P=0.008） ；貧血較不貧血患兒再發性泌尿道感染風險增加 （OR=2.876，95%CI：1.630～5.075，P=0.001） 。提示泌尿系統畸形、貧血是發生再發性泌尿道感染的獨立危險因素。見表2。

3 討論

泌尿道感染是指病原體直接侵入尿路，在尿液中生長繁殖，并侵入尿路黏膜或組織，引起局部或全身損傷。大腸桿菌是引起泌尿道感染最常見的病原菌。泌尿系致病性大腸桿菌 （uropathogenicEscherichia coli，UPEC） 起源于糞便菌群，傳播到會陰，通過尿道進入膀胱。細菌附著在尿路上皮和內化，是產生泌尿道感染的關鍵，可誘發宿主炎癥反應，產生不同的炎癥介質。隨后，先天性免疫細胞和蛋白質被激活，遷移到感染中心，清除入侵的細菌。泌尿道感染后的組織損傷正是這種炎癥反應的結果［9-11］。

表1 非再發性泌尿道感染與再發性泌尿道感染的比較Tab.1 Comparison between non-recurrent urinary tract infection and recurrent urinary tract infection

表2 再發性泌尿系感染多因素logistic回歸分析Tab.2 Multiple logistic regression analysis of recurrent urinary tract infection risk factor

限制尿路病原體附著和侵襲內化的抗菌機制包括：尿路上皮細胞屏障的形成、尿液的單向流動、膀胱有規律的排空、黏液產生、泌尿道和胃腸道微生物群、尿液離子組成的改變，以及限制細菌附著或直接殺死入侵病原體的抗菌蛋白的產生［12-13］。影響上述機制的因素均可造成泌尿道感染的發生以及再發。

本研究中，泌尿道感染再發率為12.4%，在泌尿系統畸形患兒和VUR患兒中，該比例高達35%和44%。陳彥等［14］報道泌尿道感染患兒62%有反復感染。PANARETTO等［15］發現正常學齡前兒童泌尿道感染再發率為10%，且VUR患兒再發率高達30%。對于泌尿道感染患兒，需加強隨訪，以早期發現泌尿道感染復發。

泌尿系統畸形，尤其是VUR，是泌尿道感染反復的危險因素［16］。泌尿系統畸形及膀胱不能完全排空性疾病 （如神經源性膀胱或功能失調性消除綜合征） 可造成尿液排泄不暢、尿液潴留，病原菌不能被有效地清除。本研究顯示，再發組泌尿系統畸形發生率顯著高于非再發組，logistic回歸分析顯示，泌尿系統畸形是發生再發性泌尿道感染的危險因素（OR=9.637，95%CI：3.548～20.213） 。本研究中再發性泌尿道感染患兒最常見的泌尿系統畸形為VUR，占再發性泌尿道感染患兒的34.3%，其次為神經源性膀胱 （10.4%）、重復腎畸形 （10.4%）、腎盂輸尿管連接部梗阻 （7.3%） 等。因此，兒童一旦發生泌尿道感染，需及時完善影像學檢查，明確是否存在泌尿系統畸形。存在泌尿系統畸形患兒需小兒泌尿外科進行評估，是否需手術糾正畸形，從而避免反復泌尿道感染。

本研究顯示，再發組患兒年齡更低、IgA下降及貧血比例更高，logistic回歸分析顯示貧血是再發性泌尿道感染的獨立危險因素。以上因素均能造成機體免疫力降低，導致更易于患感染性疾病［17］。故對于兒童泌尿道感染，特別是嬰幼兒，需行免疫球蛋白水平篩查，有條件可進一步完善淋巴細胞亞群檢查，以了解患兒免疫功能及血紅蛋白水平，并適當加用免疫調節、改善貧血的治療，以減少泌尿道感染的再發。

本研究中，再發組便秘患兒比例顯著高于非再發組。因大部分泌尿道感染病原菌是由糞便-外陰-尿道逆行上升所致，便秘時糞便細菌負荷增加，糞便充盈的結腸可影響膀胱排空，均可增加泌尿道感染的風險［18］。因此，需治療便秘從而減少泌尿道感染。

本研究顯示，再發組過敏體質患兒比例明顯高于非再發組，且logistic回歸分析提示過敏體質是再發性泌尿道感染的危險因素 （OR=2.175，95%CI：1.222～3.871，P=0.008） 。研究［19］顯示，特異性皮炎兒童泌尿道感染的發生率高于健康對照組。SERRANO等［20］研究發現，特異性皮炎患者發生皮膚及皮膚外感染 （包括泌尿道感染） 的風險增加，其機制可能是皮膚黏膜屏障功能異常、免疫調節失衡、抗微生物肽水平低下、皮膚細菌定植和感染增加。食物過敏是3歲以內嬰幼兒功能性便秘最常見原因［21］。兒童食物過敏常累及胃腸道，出現反流、嘔吐、腹瀉、消化道出血等，可合并腸道蛋白丟失、貧血，造成兒童生長發育遲緩［22-23］。過敏體質患兒再發性泌尿道感染增加的機制可能與以下因素有關：（1） 局部泌尿系統黏膜過敏滲出，黏膜屏障破壞；（2）過敏造成便秘；（3） 腸道吸收障礙導致貧血。

研究顯示，泌尿道感染的嚴重程度是由病原體及其毒力因子通過Toll樣受體 （Toll-like receptor，TLR）、干擾素調節因子和1型干擾素觸發信號，激活宿主炎癥反應，產生相應癥狀、組織病理損傷或者清除病原決定的。TLR4可識別細菌脂多糖，產生針對入侵病原微生物的免疫應答，從而參與泌尿道感染的發病［24］。機體的免疫應答反應是一把雙刃劍，過強的免疫應答會造成泌尿道感染癥狀慢性持續化，膀胱炎易發展為腎盂腎炎等。在無癥狀性菌尿兒童中，細菌持續存在，但不會引起癥狀或組織病理改變。研究［25］顯示，TLR4表達抑制及其所致宿主炎癥反應消失與無癥狀性菌尿相關。另有研究［26-27］顯示，過敏體質患者在接受過敏原刺激后，機體TLR4水平增高。故推測由于過敏體質患者體內TLR4水平高于正常，在病原菌黏附泌尿道后，即使病原毒力較低，也能產生較強的宿主免疫反應，從而出現泌尿道感染的相應癥狀，以上猜測有待進一步的研究證實。

綜上所述，本研究對單中心5年內因泌尿道感染住院患兒的臨床資料的分析結果顯示，約1/8初次泌尿道感染患兒會發生再發性泌尿道感染，再發性泌尿道感染的危險因素是泌尿系統畸形、過敏體質和貧血。對于泌尿道感染患者，需系統評價是否存在畸形、貧血狀態、過敏體質、免疫功能異常及便秘等情況，盡可能糾正以上危險因素，同時需定期隨訪，以保護腎臟功能、改善遠期預后。