表現為腦炎癥狀的神經元核內包涵體病1例報道

岳博，李琳，王盈佳，蔣智林

（北部戰區總醫院神經內科，沈陽 110016）

神經元核內包涵體病 （neuronal intranuclear inclusion disease，NIID） 是罕見的、進展緩慢的神經系統退行性疾病［1］，臨床多表現意識障礙、癲癇發作、肢體運動感覺異常、癡呆、共濟失調、周圍神經病、自主神經功能障礙等癥狀，常誤診為其他神經系統疾病。既往診斷多依賴于尸檢。隨著日本學者SONE等［2］報道的可由皮膚活檢確診此病，近年來本病報道數量有所增加。現將我院通過皮膚確診的1例NIID患者的臨床診療經過進行報道。

1 臨床資料

患者，女，62歲，因“發熱3 d，發現意識混亂半日”于2019年4月1日就診于我院。患者以發熱起病，無明顯上呼吸道感染及消化道癥狀，不愿活動、言語混亂、意識恍惚。既往有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、不穩定心絞痛病史。查體結果可見體溫38.9 ℃，脈搏100次/min，呼吸20次/min，血壓166/100 mmHg。神志恍惚，自發重復性語言，發音含糊，簡單提問不能準確回答。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。雙眼可見自主水平活動，無眼震，雙瞳孔等大正圓 （直徑約3.0 mm），光反應靈敏，鼻唇溝對稱，口咽查體不配合，左上肢內收屈曲位，偶有自主運動、肌張力輕度升高，其他各肢體有自主運動、肌張力正常，四肢腱反射對稱，痛刺激有痛苦表情，深感覺及共濟運動不能配合，雙側巴氏征 （±），頸軟，克氏征及布氏征未引出。

入院后完善頭彌散加權成像 （diffusion weighted imaging，DWI），可見雙側大腦皮髓質交界區呈彌散受限高信號 （圖1），表觀彌散系數 （apparent diffusion coefficient，ADC） 序列呈略低信號。頭磁共振血管成像 （magnetic resonance angiography，MRA） 可見右側椎動脈顱內段纖細、狹窄；右側胚胎型大腦中動脈。肺CT示雙肺下葉間質性感染。初診懷疑病毒感染后并發腦炎 （自身免疫性可能性大），給予更昔洛韋抗病毒治療并試驗性激素沖擊治療（靜滴甲潑尼龍1.0 g，1次/d，3 d后減至0.5 g，1次/d，繼續應用4 d） 。同時因患者不自覺咀嚼、噘嘴等動作，不除外癥狀性癲癇可能，給予左乙拉西坦及丙戊酸鈉對癥治療。DWI顯示皮髓質交界區高信號，暫不能除外NIID可能。入院第1天腰椎穿刺，腦脊液清亮，壓力150 mmH2O，蛋白866 mg/L，余實驗室檢查未見明顯異常。完善動態腦電圖檢查示中度異常，以后頭部為主的廣泛性雙側的尖波及較多的慢波，未見α節律存在 （圖2A、2B）。因患者病情危重，未行肌電圖檢查。患者于2019年4月6日意識轉清，提問可準確回答，發音清晰，四肢動作笨，無不自主運動，體溫正常。自述腹部發漲，尿量明顯減少，下腹可觸及漲大膀胱，考慮神經性尿潴留。2019年4月10日自覺有輕度視物變形，復查頭DWI，與原片相比病變范圍變化不明顯，T2相可見小腦蚓部、雙側腦室旁及半卵圓區呈廣泛對稱片狀高信號影 （圖3）。2019年4月13日自覺視物變形消失。繼續治療后患者自覺癥狀好轉。2019年4月22日復查普通腦電圖顯示基本節律為廣泛的10～35 μV、6～7 Hz的θ節律，雙側枕區可見少量8 Hz的α節律，未見明顯棘尖波出現。診斷腦炎 （免疫性可能性大）、NIID不除外，于2019年4月30日出院。

出院后維持激素口服治療，緩慢減量 （醋酸潑尼松片50 mg，1次/d，每2周減量5 mg）。因“記憶力下降4個月，頭部昏沉不適感1月余”于2019年8月21日再次入院。查體結果可見神清語明，高級皮層功能輕度下降，余未見明顯陽性體征。簡易智力狀態檢查量表［3］（mini-mental state examination，MMSE） 23分，蒙特利爾認知評估量表［4］（Montreal cognitive assessment，MoCA） 21分，漢密爾頓焦慮量表［5］（Hamilton anxiety scale，HAMA） 13分，漢密爾頓抑郁量表［6］（Hamilton depression scale，HAMD） 16分。完善頭MRI及DWI，對比2019年4月10日未見明顯變化，結合病史，高度懷疑NIID可能。完善肌電圖顯示左右正中神經運動神經潛伏期延長，左右尺神經、腓總神經、脛神經運動神經傳導速度減慢，右尺神經感覺神經傳導速度減慢。視誘發電位顯示左右眼P100潛伏期延長，左枕位記錄為“W”型。復查動態腦電圖顯示可見較多的陣發性慢波 （圖2C、2D）。于左側踝關節上10 cm處行皮膚活檢行病理檢查，在成纖維細胞核內可見呈纖維絲狀或無定形狀的無包膜的包涵體，胞質可見擴張的粗面內質網 （圖4）。診斷為NIID。

圖1 頭MRI結果

圖2 動態腦電圖

圖3 復查頭DWI結果

圖4 成纖維細胞核內可見包涵體

2 討論

1968年LINDENBERG等［7］因尸檢首例確診報道NIID后，長期內由于缺乏明確確診手段而無法對患者進行生前診斷。國內學者陳為安［8］于2018年報道了1例確診病例，其特征是中樞、外周和自主神經系統細胞以及內臟器官細胞中以泛素蛋白為主的核內嗜酸性透明包涵體。TAKAHASHI-FUJIGASAKI等［9］研究發現NIID疾病進展可能與異常的核內蛋白質積聚和（或）蛋白質降解系統功能障礙相關。與聚谷氨酰胺疾病類似，NIID也以泛素化核內包涵體為特征，并且包含與泛素-蛋白酶體蛋白降解系統相關的其他成分，但并沒有證據證明NIID是一種聚谷氨酰胺疾病。

NIID根據發病年齡分為嬰兒型、青少年型和成人型，SONE等［1］對57例成人型NIID進行研究，根據家族發病情況將NIID分為家族性和散發性，又根據早期臨床表現將其分為癡呆型和肢體無力型。在發病年齡超過40歲的患者中，癡呆為最主要癥狀。典型的成人型NIID包括認知障礙和白質腦病，臨床表現無明顯特異性。散發型NIID發病年齡較大，而家族型NIID發病年齡較小，且肢體無力為首發癥狀較多。楊帆等［10］將國內外報道的NIID病例主要癥狀歸納為以下幾個方面： （1） 中樞神經系統受累，表現為癡呆、共濟失調、發作性意識障礙、行為異常、亞急性腦炎樣表現、強直、震顫、癲癇發作、卒中樣發作；（2） 周圍神經受累，表現為感覺障礙、遠端肌力下降；（3） 自主神經受累，表現為瞳孔縮小、尿失禁、嘔吐、暈厥。本例患者以腦炎癥狀起病，病程進展過程中出現周圍神經損害、膀胱功能障礙等表現，且家屬無相關癥狀，符合散發型NIID表現。

目前認為顱腦DWI的皮髓質交界區高信號是NIID的特征性表現，陳為安等［8］將其命名為“皮質下綢帶征”。當臨床上出現癥狀并且伴有DWI異常表現時需高度懷疑本病。大部分患者同時可伴有T2相的彌漫性對稱性白質高信號，少數癡呆患者可僅表現為DWI高信號而無白質改變。任光麗等［11］報道了1例在T1相出現皮層相對皮層下高信號的“花邊樣”改變，與既往病例相符。SUGIYAMA等［12］對8例確診NIID患者的影像學進行回顧性分析后指出，盡管蚓部周圍小腦半球及椎旁和小腦中腳FLAIR相上近似于“蝶翼狀”或“H”形改變的高信號也可能在其他疾病中出現，但仍可能為NIID特異性改變。即使患者未行DWI檢測，椎旁和小腦中腳FLAIR高信號也可以作為提示本病的表現。本例患者除皮髓質交界區DWI高信號及雙側腦室旁和半卵圓區T2相高信號外，蚓部周圍小腦半球也可見FLAIR異常高信號，符合既往病例報道。而NIID的DWI高信號范圍也是可以變化的，既往有病例報道沿皮髓質交界區擴展［13］或消失［14］，但均未闡明具體原因。

NIID患者除了典型的影像學表現以外，部分患者也可表現出周圍神經損害，甚至有些患者無周圍神經受累表現，但可通過肌電圖發現亞臨床損害。SONE等［1］報道57例患者中幾乎所有的散發性病例均出現不同程度的運動或感覺神經傳導異常，運動神經傳導速度減慢最多見于正中神經和脛神經。周圍神經損害分布為多發性神經病型，以四肢遠端為主。王艷等［15］對1例患者進行了神經活檢，肉眼可見腓腸神經增粗，但增粗原因未知。LANGFORD等［16］還報道了1例表現為頭痛和進行性虛弱患者，腦活檢樣本顯示大腦皮質中有選擇性髓鞘丟失、伴有反應性星形膠質細胞的增生，而在這些星形膠質細胞中出現絲狀嗜酸性包涵體，這些表現可能是導致誘發電位異常表現的原因。本例患者無明確周圍神經受累臨床表現，但肌電圖可見運動及感覺神經傳導異常，且視覺誘發電位異常，呈脫髓鞘表現，與既往病例表現相符，考慮與神經脫髓鞘及相關系統核內出現包涵體相關。

本例患者第1次腦電圖檢查時可見后頭部為主的廣泛性雙側的尖波及較多的慢波，無α節律，結合病史，考慮腦炎可能性大。對癥給予激素治療后癥狀好轉，且復查普通腦電圖顯示三相波及慢波減少，α節律出現，慢波波幅降低，腦脊液提示蛋白升高，故給予腦炎可能性大的診斷。YAMANAKA等［17］報道了1例以癲癇表現起病的NIID患者，腦電圖可見廣泛性棘波、尖波和慢波，結合患者頭DWI表現，推測皮層下的病變常合并有皮層病變的存在。SHINDO等［18］也報道了1例以非驚厥持續狀態 （nonconvulsive status epilepticus，NCSE） 起病的NIID患者，腦電圖表現為廣泛性雙側周期性δ波和高波幅1～2 Hz尖波。本例患者起病時無明顯癲癇癥狀，腦電圖可見廣泛性雙側尖波及慢波，持續時間長，考慮可能為NCSE的表現，但尖波及慢波無明顯持續性周期性表現，故暫不支持NCSE。

自從皮膚活檢應用以來，NIID患者逐漸在生前被確診。既往多取外踝上方10 cm處的皮膚組織進行活檢，細胞核內所見包涵體的病理學特點與神經元核內包涵體相同。佟強等［19］嘗試了在左腋窩外側選取皮膚活檢區域，病理結果顯示汗腺細胞和脂肪細胞均可見核內包涵體，且汗腺細胞內可見較多的核內包涵體，而且該區域皮膚內脂肪細胞和汗腺細胞含量豐富，又對患者肢體活動的影響較小，因而左腋窩外側區域的皮膚活檢也可有效診斷NIID。

NIID目前無明確有效治療方法，針對于不同表現可給予藥物緩解癥狀。對于急性及亞急性腦炎起病的患者短期大劑量激素沖擊被證實可以緩解腦水腫癥狀［1］，有一定改善意識狀態的效果。但因目前報道的激素長期治療NIID的患者較少，故長期療效仍未知曉。有報道靜脈給予患者人免疫球蛋白［11］或苯妥英鈉［18］后腦病發作癥狀及意識狀態有明顯改善，但仍缺乏大樣本研究證實其長期療效。

綜上所述，NIID臨床表現多種多樣，急性起病者可被誤診為腦血管病、腦炎、癲癇等疾病，慢性起病者則可被誤診為癡呆、周圍神經病及腦變性相關疾病。當有上述臨床表現的患者頭DWI出現皮髓質交界處高信號或小腦中腳FLAIR高信號時，應高度懷疑本病，對患者進行皮膚活檢。如患者出現DWI陰性表現，應對周圍神經傳導進行評估。在表現為肌無力的患者中，必須進行肌電圖檢測以明確運動和（或） 感覺神經損傷。如果同時存在自主神經功能障礙的表現，則也應考慮NIID的可能性。另外，在懷疑本病的同時，也應該進行基因檢測以除外脆性X相關震顫/共濟失調綜合征。