來氟米特聯合他克莫司治療青少年腎病綜合征合并急性腎損傷臨床評價*

龔明興，覃 學，王咸安

（1.海南省屯昌縣人民醫院血透室，海南 屯昌 571600； 2.海南醫學院第二附屬醫院腎內科，海南 海口 570100）

腎病綜合征是由于多種原因引起的以腎小球、腎小管損傷為主的腎臟實質性病變的一類臨床綜合征，臨床表現為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥等［1］。其起病方式各有不同，病情遷延，病變緩慢進展，可有不同程度的腎功能減退，易出現急性腎損傷，有腎功能惡化傾向，最終發展為慢性腎衰竭［2-3］。相關流行病學調查結果顯示，腎病綜合征的發病年齡有年輕化趨勢，青少年人群已成為高發人群，多表現為病程長、易遷延、難治愈，并伴有急性腎損傷，進一步延長病期，增加治療難度［4］。因此，青少年腎病綜合征伴急性腎損傷患者一經確診應開展早期治療，通過各種干預手段逆轉腎臟損傷，緩解病情，避免急性腎損傷向慢性腎衰竭轉移。目前，對于腎病綜合征的治療尚無特效藥物，通常給予利尿、降壓、抗凝、調節水電解質平衡等對癥治療，并加用糖皮質激素進行治療［5］。來氟米特為常用免疫抑制劑，配合糖皮質激素治療腎病綜合征有一定臨床療效［6］。他克莫司為新型強效免疫抑制劑，曾用于治療移植排斥反應，目前也用于治療腎病綜合征，對常規免疫抑制劑耐受患者臨床療效良好［7］。本研究中探討了他克莫司聯合來氟米特治療青少年腎病綜合征伴急性腎損傷的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：確診為原發性腎病綜合征，符合《腎內科學（第2版）》中腎病綜合征診斷標準［8］；伴急性腎損傷；年齡12～18歲；對本研究治療藥物無過敏反應和禁忌證。本研究方案取得患者監護人的同意并簽署知情同意書。

排除標準：并發其他腎臟系統、泌尿系統疾病；其他原因導致急性腎損傷；并發尿路感染；已接受其他治療藥物干預；伴嚴重肝功能損傷；基礎資料、臨床資料缺失。

病例選擇與分組：選取海南省屯昌縣人民醫院及海南醫學院第二附屬醫院2017年3月至2019年9月收治的青少年腎病綜合征合并急性腎損傷患者80例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=40）Tab.1 Com parison of the patients′general data between the two groups（n=40）

1.2 方法

對照組患者給予小劑量糖皮質激素治療，口服醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規格為每片5mg），初始劑量為每日60mg，1～2周后病情穩定時給予維持劑量每日20mg，病情緩解后開始減量，每1周減量5mg，直至停藥；同時，口服來氟米特片（福建匯天生物藥業有限公司，國藥準字H20050175，規格為每片10mg），起始劑量為每次50mg，每日1次，連續服用5 d，減量至維持劑量每次20mg，每日1次。觀察組患者加服他克莫司膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20094027，規格為每粒0.5 mg），每日0.05 mg/kg，早晚服用。兩組患者均連續治療3個月。觀察組患者在治療期間嚴密監測他克莫司藥物濃度，以保證其達到安全、有效的治療濃度。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：于治療開始前1 d、治療完成后1 d采集患者空腹靜脈血3mL，加入含有肝素的抗凝管中，采用GT-10B型臺式多功能離心機（德國艾本德公司）離心（轉速5 000 r/min）5 min，分離得血清樣本；采用AU5800型全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測患者的血清肌酐（SCr）、血清尿素氮（BUN）水平，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測急性腎損傷標志物水平［包括中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、腎損傷因子-1（KIM-1）］，檢測儀器為MK-2型多功能酶標儀（芬蘭雷勃公司）；采用Quanta SC型流式細胞儀（美國貝克曼公司）檢測患者的T淋巴細胞亞群（包括CD3+，CD4+，CD8+細胞陽性率，并計算CD4+/CD8+比值）。收集患者治療前后24 h的尿液，采用雙縮脲法檢測患者24 h尿蛋白量（24 h pro）。

安全性：統計患者治療期間不良反應發生情況。

療效判定標準［9］：顯效，各項癥狀減退至消失，腎功能指標顯著改善至正常范圍，24 h pro水平下降幅度超過50%；有效，各項表觀癥狀明顯改善，腎功能指標顯著改善，24 h pro水平下降幅度20%～50%；無效，患者各項癥狀、腎功能指標均無改善。總有效=顯效+有效。

1.4 統計學處理

采用Statistics 22.0統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=40]Tab.2 Com parison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=40]

表3 兩組患者腎功能指標比較（±s，n=40）Tab.3 Com parison of renal function indexes between the two groups（±s，n=40）

表3 兩組患者腎功能指標比較（±s，n=40）Tab.3 Com parison of renal function indexes between the two groups（±s，n=40）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

組別24hpro（mg/24h） BUN（mmol/L） SCr（μmol/L）觀察組對照組t值 P值治療前985.19±167.68 997.65±165.43 0.335 0.739治療后207.12±31.09*251.87±42.38*5.381 0.000治療前15.28±3.72 15.79±3.86 0.602 0.549治療后7.65±1.97*8.87±2.03*2.728 0.008治療前178.22±19.76 180.35±20.61 0.472 0.638治療后132.09±12.80*143.11±13.45*3.754 0.000

表4 兩組患者急性腎損傷標志物水平比較（±s，n=40）Tab.4 Com parison of acute kidney injury markers between the two groups（±s，n=40）

表4 兩組患者急性腎損傷標志物水平比較（±s，n=40）Tab.4 Com parison of acute kidney injury markers between the two groups（±s，n=40）

組別NGAL（ng/L） KIM-1（pg/L）觀察組對照組t值P值治療前1287.87±201.24 1 298.82±205.34 0.241 0.810治療后398.26±54.83*485.10±59.10*6.813 0.000治療前359.22±41.71 351.72±43.82 0.784 0.435治療后127.62±15.92*142.82±17.64*4.046 0.000

表5 兩組患者免疫功能指標比較（±s，n=40）Tab.5 Com parison of immune function indexes between the two groups（±s，n=40）

表5 兩組患者免疫功能指標比較（±s，n=40）Tab.5 Com parison of immune function indexes between the two groups（±s，n=40）

組別CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+觀察組對照組t值P值治療前43.22±5.87 44.60±5.96 1.043 0.380治療后60.82±6.72*55.73±6.51*3.441 0.001治療前41.83±4.76 42.78±4.87 0.966 0.337治療后54.10±5.81*50.17±5.48*3.112 0.003治療前30.57±4.21 30.91±4.10 0.366 0.715治療后27.51±3.62*29.69±3.97*2.566 0.012治療前1.37±0.20 1.39±0.21 0.436 0.664治療后1.96±0.28*1.78±0.29*2.824 0.006

3 討論

目前尚不明確腎病綜合征的發病機制，可能是由急性腎炎發展所致，是一種免疫介導的炎性反應。疾病進展過程中，部分患者出現急性腎損傷，造成不同程度的腎功能損害，蛋白尿增多，加劇對腎小球濾過膜的沖擊與損傷［10］。因此，腎病綜合征在常規治療基礎上，增加相應治療藥物以改善患者腎功能具有重要意義。糖皮質激素聯合免疫抑制劑的治療方法是目前認可的方案。來氟米特是既往臨床常用免疫抑制劑，具抗增殖活性作用，通過抑制患者的二氫乳酸脫氫酶活性，影響機體活化淋巴細胞嘧啶的合成，抑制機體酪氨酸激酶活性、脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的合成，減輕機體炎性反應［11-12］。其主要作用于機體的肝腎組織，可減少淋巴細胞增殖，并能有效抑制纖維細胞活性成分的表達，減少免疫蛋白的沉淀，改善患者的尿蛋白癥狀，但療效仍有提高空間。

表6 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n=40]Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n=40]

本研究中，與對照組比較，觀察組患者在來氟米特治療基礎上加用他克莫司，臨床療效升高，腎功能指標水平均顯著改善，表明他克莫司聯合來氟米特治療腎病綜合征合并急性腎損傷的療效良好。他克莫司為新型強效免疫抑制劑，為鈣調神經磷酸酶抑制劑，通過抑制機體鈣調磷酸酶活性，與胞漿結合蛋白組成復合體，抑制T細胞活化因子，影響樹突細胞的抗原傳遞功能，發揮強效免疫抑制作用［13-14］。相較于傳統的免疫抑制劑，其對機體免疫功能的調節作用更強，故聯合用藥后能進一步提高治療效果，患者的各項腎功能指標也隨之改善。

NGAL和KIM-1均為急性腎損傷的早期標志物［15］。NGAL最初是在激活中性粒細胞中被發現的一種小分子量分泌性蛋白，是診斷急性腎損傷的最有效生物學標志物。KIM-1是腎臟近曲小管上皮細胞的一種跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族，是反映機體腎功能變化的重要細胞因子。本研究中，觀察組患者治療后的急性腎損傷標志物NGAL和KIM-1水平均顯著低于對照組，表明他克莫司的聯用能進一步改善腎功能，逆轉急性腎損傷狀態。觀察組患者增加他克莫司治療，T淋巴細胞亞群水平均顯著改善并優于對照組。他克莫司為強效免疫抑制調節劑，可直接作用于T細胞，抑制轉錄因子去磷酸化，間接調控T細胞使之誘導無效，促進CD調節性T細胞的表達［16］。觀察組患者不良反應發生率未顯著增加，表明該聯合治療方案安全性良好。

綜上所述，來氟米特聯合他克莫司治療青少年腎病綜合征合并急性腎損傷的臨床療效顯著，能改善腎功能指標，降低NGAL及KIM-1等急性腎損傷早期標志物水平，改善T淋巴細胞亞群水平，提升免疫功能水平，且安全性良好，可為青少年腎病綜合征合并急性腎損傷的治療提供新思路。