硫唑嘌呤致克羅恩病患者白細胞減少藥學監(jiān)護實踐*

樊 莉，顧 鵬，楊 麗，張 蓉

（陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院，重慶 400037）

克羅恩病（CD）屬于一種炎性腸病（IBD），近年來發(fā)病率上升較快，其發(fā)病機制尚不明確。目前，CD的治療存在較大困難，藥物治療通常分為誘導緩解和維持治療2個階段。免疫抑制劑特別是硫唑嘌呤（AZA）雖可實現(xiàn)激素減停及維持疾病長期緩解，在CD的臨床治療中占有重要地位，但硫唑嘌呤常出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)，若處置不當會限制其臨床應(yīng)用，甚至導致不良后果。本研究中報道了臨床藥師參與1例CD患者使用硫唑嘌呤致白細胞減少的典型案例藥學監(jiān)護。現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，33歲，身高159 cm，體質(zhì)量46 kg。2年前無明顯誘因出現(xiàn)臍周間歇性隱痛，伴發(fā)肛周包塊，長期口服美沙拉嗪治療，療效不佳，后因癥狀加重入院治療，行腸鏡、病理及影像學檢查并排除腸結(jié)核等疾病，診斷為“克羅恩病”。入院體格檢查示，血常規(guī)C反應(yīng)蛋白（CRP）33.3mg/L，白細胞計數(shù)（WBC）6.58×109/L，中性粒細胞計數(shù)（NEUT）4.66×109/L，血紅蛋白（HGB）116 g/L，血小板計數(shù)（PLT）317×109/L，紅細胞沉降率（ESR）34.00mm/h”，予“潑尼松片40mg，po，qd；硫唑嘌呤片50mg，po，qd”治療，癥狀緩解后出院。出院12 d，復查血常規(guī)示，CRP 5.1mg/L，WBC 4.02×109/L，NEUT 2.5×109/L，HGB 111 g/L，PLT 280×109/L；出院19 d，復查血常規(guī)示，CRP 5.0mg/L，WBC 3.4×109/L，NEUT 2.24×109/L，HGB 108 g/L，PLT 186×109/L。臨床藥師建議行NUDT15基因多態(tài)性檢測，結(jié)果為NUDT15*1*3突變雜合型，遂調(diào)整硫唑嘌呤劑量為“15mg，po，qd”，并予“利可君片20mg，po，tid，鯊肝醇片40mg，po，tid”升白細胞治療，繼續(xù)監(jiān)測血常規(guī)。出院27 d，患者再次入院復查血常規(guī)示，CRP 9.0mg/L，WBC 2.5×109/L，NEUT 1.1×109/L，HGB 112 g/L，PLT 183×109/L，ESR 22.00mm/h。小腸CT示，回盲部、結(jié)腸、直腸腸壁增厚情況較前好轉(zhuǎn)，腸系膜內(nèi)淋巴結(jié)較前縮小，其余變化不大。患者WBC嚴重降低，予“重組人粒細胞刺激因子，300μg，皮下注射；利可君片20 mg，po，tid”升WBC治療，臨床藥師建議停用硫唑嘌呤；停藥12 d后復查血常規(guī)示“WBC 9.51×109/L，NEUT 7.6×109/L，HGB 100 g/L，PLT 135×109/L”，換用沙利度胺繼續(xù)治療3 d后病情平穩(wěn)，好轉(zhuǎn)出院。

2 治療過程分析與干預

2.1 藥品不良反應(yīng)相關(guān)性分析

WBC減少癥可能導致嚴重感染等不良后果，發(fā)生原因包括免疫因素、理化因素、變態(tài)反應(yīng)或感染、血液病和晚期惡性腫瘤等疾病，而藥物誘導的NEUT減少是臨床最常見的病因［1］。

本例為33歲年輕女性，無其他基礎(chǔ)病史，此前長期使用美沙拉嗪治療，定期來院復查，無特殊藥品不良反應(yīng)（ADR），排除免疫缺陷家族史及感染、骨髓增生異常疾病，此次入院換用“潑尼松片+硫唑嘌呤片”治療后2周即出現(xiàn)WBC及NEUT降低，不伴HGB及PLT減少。潑尼松為糖皮質(zhì)激素類藥物，血液系統(tǒng)效應(yīng)主要與WBC增多相關(guān)。嘌呤類藥物對于增殖迅速的細胞抑制及殺傷作用較強，而骨髓增生活躍，細胞代謝旺盛。使用硫唑嘌呤治療時，可不同程度影響其造血系統(tǒng)，導致以WBC減少為主的骨髓抑制。接受硫唑嘌呤治療的患者中，多達27%的患者出現(xiàn)WBC減少，5%的患者出現(xiàn)PLT減少［2］，一般在用藥6～10 d后出現(xiàn)［3］，且最多發(fā)生在患者用藥后的4～10周內(nèi)［4］。

臨床藥師根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》的ADR因果關(guān)系判斷標準對可疑藥物進行評估。該患者平素體健，生活飲食如常，入院前WBC正常，換用“潑尼松片+硫唑嘌呤片”治療后2周即出現(xiàn)WBC及NEUT降低，可排除疾病進展相關(guān)且具備時間相關(guān)；硫唑嘌呤藥品說明書明確提出常見WBC減少癥的ADR，呈劑量相關(guān)性，通常可逆，如血液系統(tǒng)效應(yīng)主要與WBC增多相關(guān)，故符合硫唑嘌呤已知ADR類型，并可排除合并用藥相關(guān)；患者停用硫唑嘌呤并給予升WBC治療后，WBC恢復正常。臨床藥師結(jié)合硫唑嘌呤藥理特點和國內(nèi)外報道，該反應(yīng)符合ADR評價標準中“用藥與不良反應(yīng)有無合理的時間關(guān)系；反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕；反應(yīng)是否排除可合并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響。”判斷硫唑嘌呤致本例患者WBC減少癥的因果關(guān)系為很可能相關(guān)。

表1 基于NUDT15基因型對硫唑嘌呤藥物劑量建議Tab 1 Recommended dosing of thiopurines based on NUDT15 phenotype

2.2 個體化用藥分析與建議

硫唑嘌呤藥物基因多態(tài)性靶點確定：硫唑嘌呤為無活性的前體藥物，在肝臟首先代謝為6-巰基嘌呤（6-MP）后經(jīng)競爭性酶代謝途徑轉(zhuǎn)化為6-硫鳥嘌呤核苷酸（6-TGN）及6-甲基巰嘌呤（6-MMP）等代謝產(chǎn)物，而其骨髓毒性可能與6-TGN水平升高相關(guān)［2］。其中，巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）被認為是關(guān)鍵酶，其活性受基因多態(tài)性顯著影響［5］，TPMT基因突變可致酶活性降低，使6-MP優(yōu)先代謝為6-TGN而導致WBC下降的發(fā)生率增加［2］，美國食品藥物管理局（FDA）早已推薦服藥前進行巰嘌呤類藥物代謝相關(guān)的TPMT基因型檢測，以評估WBC減少相關(guān)ADR的發(fā)生［6］。但TPMT的檢測無法很好地預防亞洲人群中WBC減少的發(fā)生［7］。近期研究發(fā)現(xiàn)，NUDT15基因位點與亞洲人群的WBC減少更密切，亞洲人群中NUDT15突變基因攜帶者的WBC減少發(fā)生率遠高于野生型患者［8］，NUDT15突變而TPMT基因未突變的患者發(fā)生了嚴重的骨髓抑制，其與6-TNG升高有關(guān)［9］。NUDT15基因多態(tài)性檢測開始受到重視并作為巰嘌呤類藥物致WBC減少的預測指標。《中國炎癥性腸病治療藥物監(jiān)測專家共識意見》中對于NUDT15檢測的推薦級別也高于TPMT［10］，故臨床藥師建議對該患者行NUDT15基因型檢測并調(diào)整藥物劑量。

NUDT15基因多態(tài)性檢測及劑量建議：檢測結(jié)果顯示，該患者為NUDT15*1*3突變雜合型，根據(jù)臨床藥物基因組學實施聯(lián)盟（CPIC）提出的硫唑嘌呤用藥方案建議［11］（見表1），結(jié)合患者已經(jīng)出現(xiàn)WBC減少，臨床藥師建議暫調(diào)整硫唑嘌呤給藥劑量為目前劑量的30%，并繼續(xù)監(jiān)測血細胞計數(shù)。

藥物治療方案建議：該患者調(diào)整藥物劑量后繼續(xù)監(jiān)測血常規(guī)，其WBC及NEUT仍持續(xù)降低。臨床藥師結(jié)合基因檢測與臨床情況并基于安全性考慮，建議終止該患者硫唑嘌呤的藥物治療，并給予替代方案。1）換用生物制劑如英夫利昔單抗治療；2）換用其他免疫調(diào)節(jié)藥物如氨甲蝶呤或沙利度胺繼續(xù)治療。該患者家庭經(jīng)濟能力有限，英夫利昔單抗價格昂貴，氨甲蝶呤可引起骨髓抑制不良反應(yīng)，考慮其暫無再次妊娠打算，臨床醫(yī)師接受建議選擇沙利度胺繼續(xù)治療，入院15d后好轉(zhuǎn)出院，病情穩(wěn)定。

3 討論

3.1 密切關(guān)注硫唑嘌呤骨髓抑制不良反應(yīng)

硫唑嘌呤是誘導和維持IBD疾病緩解的重要藥物，但其骨髓抑制ADR的頻繁發(fā)生限制了該藥的臨床應(yīng)用。9%～28%IBD患者在治療過程中發(fā)生了骨髓抑制等嚴重毒副作用［12］。漢族人群中其發(fā)生率甚至高達35.1%［13］，故如何更好地結(jié)合實際情況進行個體化治療以達到藥物最佳治療效果和最小毒副反應(yīng)已成為臨床醫(yī)師和臨床藥師必須面對的常見問題。有條件的單位可結(jié)合基因檢測及血藥濃度監(jiān)測手段進行個體化方案制訂，但在現(xiàn)有技術(shù)不夠成熟的條件下，臨床藥師需做好以下工作：實施從低劑量開始使用并逐步加大劑量的經(jīng)驗性用藥方式；用藥后密切監(jiān)測血常規(guī)、肝功能等實驗室指標；關(guān)注5-氨基水楊酸、黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇等藥物與硫唑嘌呤的相互作用等。

3.2 硫唑嘌呤不良反應(yīng)發(fā)生判斷

6-TGN水平和血細胞計數(shù)的降低呈正相關(guān)［14］，有條件的醫(yī)院可進行6-TGN血藥濃度監(jiān)測，有助于預測ADR的發(fā)生。常規(guī)情況下，定期進行常規(guī)的血細胞計數(shù)檢測，出現(xiàn)WBC減少時，臨床藥師可依據(jù)患者情況和檢查結(jié)果，分析患者用藥方案判斷其是否與藥物相關(guān)，進一步調(diào)整給藥劑量。

3.3 亞洲人群建議首選NUDT15基因位點進行藥物基因組學檢測

基因多態(tài)性是決定硫唑嘌呤代謝的主要因素之一，也是決定6-TGN水平的重要因素。美國胃腸病學會（AGA）藥物治療監(jiān)測共識意見推薦在使用硫唑嘌呤前檢測TPMT基因型［15］，但其主要依據(jù)多來源于白種人的研究［9，16］。新近研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人群中NUDT15基因型與嘌呤誘導的早期WBC減少顯著相關(guān)，其預測嘌呤誘導的早期WBC減少靈敏度和特異度分別高達89.4%和93.2%，而相應(yīng)的TPMT檢測特異度達97.6%，但靈敏度僅為12.1%。提示TPMT檢測在亞裔人群中的預測價值低［17］。因此，建議有條件的醫(yī)院優(yōu)先選擇NUDT15基因多態(tài)性檢測作為指導劑量調(diào)整的指標。

綜上所述，硫唑嘌呤是CD治療的主要藥物之一，但其骨髓抑制、肝臟毒性等嚴重副反應(yīng)限制了臨床使用或足量使用硫唑嘌呤。目前，巰嘌呤類藥物的個體化治療可能還需更多探索及技術(shù)支持，如藥物相關(guān)代謝酶基因多態(tài)性與治療的關(guān)系，其代謝產(chǎn)物血藥濃度監(jiān)測的開展等。臨床藥師應(yīng)根據(jù)相關(guān)研究進展，實施科學、恰當?shù)乃帉W監(jiān)護，建立優(yōu)化的個體化治療方案，促進該類藥物的臨床合理使用。