兒童腦癱運動功能障礙的結構MR研究進展＊

1.遵義醫科大學附屬醫院影像科 (貴州 遵義 563003)

2.重慶大學附屬中心醫院醫學影像科 (重慶 400014)

何 成1,2,# 尹 羽1,# 劉 衡1,*

腦癱(cerebral palsy，CP)是指胎兒及嬰兒時期腦發育過程中的非進行性顱腦損傷導致的持續存在的運動、姿勢發育障礙[1-2]，是兒童神經功能障礙的重要原因。研究數據統計顯示，腦癱的患病率約為1.5/1000～4/1000[3]。我國現有腦癱患者約400萬～500萬，且每年新增患者約4萬～5萬[3-4]。腦癱嚴重影響了患兒的身心健康，給患兒家庭及社會帶來了沉重負擔。胎兒或嬰兒大腦中發生的非進行性損傷的異質性反映在臨床上是CP兒童各種癥狀、體征的并存[5]。CP導致的神經功能障礙以運動功能障礙為主，還包括語言交流功能障礙、感覺認知功能不全等。了解腦部病變特征與兒童運動功能能力之間的關系、探尋影像學生物學標記是腦癱患兒運動功能恢復改善預后的關鍵。

結構磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，SMRI)腦異常在絕大多數CP兒童中得到了很好的證實。然而，只有有限數量的研究能夠確定腦癱兒童基于MRI的腦結構損傷與特定功能結果之間的關系。Arnfield等[6]明確了腦損傷類型、粗大運動功能分級系統(gross motor function classification system，GMFCS)和CP亞型之間的關系，該研究指出腦白質病變是最常見的腦損傷類型，腦白質病變主要引起痙攣型腦癱，且大多數(65.5%)是能獨立活動的(GMFCS多為Ⅰ級～Ⅱ級)；腦畸形和灰質病變較少見，多伴有痙攣性偏癱，且功能活動能力明顯降低(GMFCS多為III級～IV級，圖1B)。然而，手功能分級系統(manual ability classification system，MACS)評估的手功能與腦損傷關系仍不清楚。隨著MR技術的發展，尤其是功能磁共振技術在神經功能成像中的深入研究和應用，MR在腦癱的預測、診斷和療效監測中體現出重要的價值。結構MR是腦癱診斷和治療的基礎，因此，本文就腦癱兒童的運動功能損傷的結構MR研究進展進行綜述。

1 腦癱的定義及臨床表現

在21世紀早期，CP被定義為包括各種各樣的運動和姿勢障礙的一種綜合征[1]。也有研究認為，CP主要是一種由于運動神經障礙影響運動、肌肉張力和姿勢的發育異常[7]。其潛在的病理生理機制是由于胎兒期到新生兒期大腦發育過程中的非進行性損傷，隨著時間的推移出現的一系列繼發性疾病，這些疾病對功能產生不同程度的影響。根據國際共識，CP公認的具體定義如下：腦癱是由于發育中或未成熟的大腦中發生的非進行性障礙引起的一組永久性的運動和姿勢障礙，導致活動受限。

CP病因復雜，早產和低出生體重是CP的重要危險因素[2]，其危險因素還包括：進入新涂漆的房間；妊娠期間并發母體疾病(感染、心臟病、高血壓、貧血、糖尿病、腎臟疾病)；母體多次妊娠(＞3次)；胎兒窒息和缺氧缺血性腦病[8]。近期在世界范圍內進行的流行病學研究表明，產前因素引起CP的病例占所有CP病例的近75%，嬰兒和新生兒期的危險因素占到10%～18%，而圍產期病變因素在腦癱病因學中的重要性較低[9]。

腦出血和腦室周圍白質軟化是發展成CP的早產兒的主要病理學表現。核磁共振掃描可顯示腦部病變的范圍且能鑒別先天性腦畸形。CP的臨床表現多種多樣，其中運動功能障礙是腦癱的核心癥狀，常伴有其他功能障礙，如感覺、知覺、認知、交流、行為障礙，以及癲癇和繼發性肌肉骨骼疾病。基因測試和先天代謝異常測試是根據臨床發現來確定特定疾病的。CP的診斷主要基于臨床表現，根據臨床病史、標準化的神經運動評估和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)的表現綜合分析有利于CP早期診斷。但在大多數臨床情況下，2歲后的CP診斷更可靠[10]。

2 CP運動障礙的分類及運動功能評估

2.1 CP運動障礙的分類 腦癱運動障礙有許多分類。最常用的是由Ingram于1955年提出的分類法，該分類對腦癱的神經綜合征的類型、位置以及癥狀的嚴重程度都提供了一個全面的定義。它包括以下臨床類型：雙癱、偏癱、雙側偏癱(四肢癱瘓)、共濟失調、運動障礙和混合型。在所有類型中，運動障礙可以是輕微的、中度的或嚴重的。而歐洲腦癱監測中心(Surveillance of Cerebral Palsy Europe，SCPE)為了規范CP的分類，提出了一個簡單的分類[11]，將患者分為三大類：痙攣型(單側或雙側痙攣型)、運動障礙(肌張力障礙或舞蹈性)和共濟失調。如果其中一個亞類難以識別，建議使用運動障礙型CP的總稱。對于混合性CP，應根據SCPE指南的指導原則，按照CP的優勢癥狀進行分類，并使用包含關于下肢和上肢運動障礙嚴重程度的相關量表的評估結果進行登記，包括登記GMFCS、MACS和雙手精細運動功能(bimanual fine motor function，BFMF)。通過評估CP兒童在上述功能上的等級來獲得有關運動障礙的嚴重程度和受影響肢體的信息。

2.2 CP運動功能的評估 評估CP運動障礙的嚴重程度，最常見和最容易使用的是由Palisano ET開發的GMFCS。這個量表的依據是評估兒童在執行基本運動功能時的獨立性，例如是否借助拐杖、行走架、輪椅等輔助設備行走或移動等。按照功能水平從高至低分依次分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級、Ⅴ級。GMFCS量表根據兒童年齡進行修訂，分為多個年齡段：2歲以下、2～4歲、4～6歲、6～12歲和12～18歲[12]。

手工能分級系統(MACS)是目前國際上最為常用的CP兒童手功能分級方法，是用來描述CP兒童在日常活動中如何使用手來操作物體的能力，也被證實可以可靠地評價CP兒童在學校環境中的手功能表現。MACS評價結果與家庭日常生活自理能力的表現相關，適用于4～18歲的CP兒童。研究表明，MACS分類水平是可靠的，且隨著時間的推移也穩定、可靠[13]。MACS由五個級別組成，其中I級代表最高功能級別，V級代表最低功能級別。幼兒手工能分級系統(Mini-MACS)主要針對1～4歲有腦癱兒童[13-14]。在決定CP兒童MACS的級別時，應該始終采用與年齡相關的觀點。研究表明，MACS與GMFCS及交流功能分級系統(communication function classification system，CFCS)具有很好的相關性[15]。CP兒童自我照護能力的發展水平與MACS的嚴重程度相關。MACS分級為I級至III級的兒童在自我照護發展方面顯示出隨時間的延長而持續進步；分級為MACS IV級的兒童自我照護能力隨時間延長無顯著上升趨勢；MACS為V級兒童的自理能力隨著年齡的增加而下降[16]。

3 結構MR在CP診斷中的價值

圖3 女性患者，6歲，痙攣型四肢癱，MACS Ⅱ級。巨腦回畸形：T2-FLAIR顯示雙側大腦半球腦回增寬、皮層灰質增厚，腦溝稀少變淺。

3.1 基于結構MR神經影像學分型與CP臨床分型的關系 神經影像學，特別是磁共振成像在CP的診斷中發揮著越來越重要的作用。它有可能在大腦發育過程中觀察生理和病理形態學變化。常規結構磁共振成像是CP診斷的基礎。目前，主要基于結構磁共振成像(SMRI)腦異常在絕大多數CP兒童中得到了較好的證實。CP兒童SMRI異常率高達88.8%，其中雙側腦病變約占37.9%，單側病變約51.9%。根據結構MR表現，CP可分為白質病變、灰質病變及腦畸形等[17]。

在單側型腦癱(unilateral cerebral palsy，UCP)中腦室周圍白質損傷(periventricular white matter lesions，PWML)是最常見的病變類型，其次為灰質病變。患有白質病變的兒童很可能具有較好運動的功能，因為在由白質病變引起的UCP患兒中，約24.1%被歸為GMFCS I，在大多數情況下，這些兒童還表現為上肢功能輕度受損，約21.4%的兒童被歸為MACS I(圖1A-1B)。在雙側型腦癱(bilateral cerebral palsy，BCP)中67.0%的兒童有白質病變，且均為PWML；約42.2%表現為灰質病變，其中接近半數(44%)在GMFCS和MACS上被歸類為Ⅳ～V級(圖2A-2B)。灰質病變是痙攣性CP的主要原因，腦畸形均與運動障礙有關。在UCP患兒中，約5.1%出現腦畸形，包括發性小腦回、巨腦回、局灶性皮質發育不良、腦裂畸形和多發性腦病(圖3A-3B)。在BCP兒童中未發現腦畸形存在。在所有CP兒童中白質病變發病率約57.8%。白質病變是CP最常見的神經影像學改變，白質病變也是UCP、BCP的主要原因，是輕度運動障礙和共濟失調的重要原因[18-19]。不同神經影像學病變類型其GMFCS分級分布是相同的。CP患兒輕度手功能障礙與PWML顯著相關。但現有研究結果未能將確切運動功能結局與結構神經影像表現對應起來。腦部結構和運動結果之間的關系需要使用更標準化的MRI分類系統，在有代表性的腦性CP兒童隊列中進一步闡明。

3.2 結構MR在診斷腦損傷發生時間中的價值 SMRI有利于確定腦損傷發生時間。影響發育中的大腦的致病事件會導致腦病變，其腦損害模式取決于大腦發育的階段。皮質神經發生主要發生在孕早期和孕中期，其特征在于神經元前體細胞和神經元細胞的增殖、遷移和組織。

研究表明，腦發育不良和灰質病變在足月比早產腦癱患兒更常見；腦室周圍白質病變在早產兒中的發生率明顯高于足月兒[20]。這是因為在妊娠早期，早產兒中腦室周圍白質更容易受到影響，而在妊娠晚期和足月出生的嬰兒中，皮層灰質或深灰質(如基底神經節和丘腦)似乎更容易受到損傷。大腦中動脈梗塞主要發生在足月胎兒或新生兒中[20]。妊娠晚期或早產兒發生的腦室周圍白質病變最常與痙攣型CP和獨立行走有關(GMFCS I和II)[21]。

CP源于大腦發育過程中的干擾、損傷或異常。皮質發育不良CP兒童腦損傷主要發生在孕早期和中期、腦室周圍白質損傷(PWML)病變主要發生在孕早期和晚期，皮質和深灰質病變主要發生在足月齡前后[19]。不同類型的大腦異常代表了不同的腦損傷時間[20]。因此，常規結構MR不僅能識別病變或異常，而且有利于幫助理解CP起源的時間。

3.3 基于結構MR的腦損傷與CP運動功能的關系 研究表明，GMFCS水平與深部灰質核團損傷程度密切相關[22]。且蒼白球異常伴有廣泛的皮層-皮層下損傷是灰質損傷型CP兒童GMFCS差的最有力的預測因子。無論皮層-皮層下受累程度如何，無蒼白球異常的灰質損傷(grey matter injury，GMI)被認為是輕度的。中度和重度GMI均與明顯的蒼白球異常相關，但嚴重程度也涉及彌漫性皮層-皮層下異常。非痙攣型運動障礙與非彌漫性皮層-皮層下損傷、無白質丟失和基底節受累有關[22]。Fiori等[23]在一項針對繼發于PWML病變的單側腦癱兒童研究中發現，在偏癱對側的結構MRI量表上的腦葉和半球評分與感覺運動麻痹側手功能和許多腦結構、連接的FA值相關，包括涉及運動控制的腦區連接(頂葉的中央后、中央前和中央旁)。更嚴重的病變與較低的感覺運動功能表現相關，在這些腦連接結構中，內囊后肢評分是手功能受損的主要因素。在針對PWML的CP兒童研究中指出，側腦室容積與運動和認知障礙嚴重程度相關，腦室容積測量可作為臨床損害嚴重程度的定量指標，也可作為正式檢測前的臨床預后預測指標[24]。

定量磁共振成像研究表明，CP患兒的全腦和小腦總體積與對照組相比明顯減小，全腦灰質體積明顯減少，而第三腦室寬度與語言發育呈負相關，腦室擴大與運動功能障礙、智力低下呈正相關[25]。大腦早期常規結構損傷的信息并不總是對腦發育結果的最佳預測。經典的臨床MR評估和結構MRI的定量計算形態計量學(如T1/T2/FLAIR)提供了適當的定性信息，盡管它們的預測價值可能有限，但它們仍然是常規臨床實踐中最可行的選擇。腦損傷的類型有助于預測手功能障礙的水平[26]。

4 結構MR在CP預測中的價值

基于結構MRI的影像學研究結果顯示，80%以上的CP兒童存在結構MR成像異常[27]。結構MRI可用于胎兒和早產兒腦發育結果預測，新生兒期MRI對預測足月兒和早產兒腦性癱瘓都起著至關重要的作用。Hnatyszyn等[28]研究發現，所有新生兒期腦部MR上顯示有缺氧缺血表現的圍產期窒息的新生兒，后來均發展成腦癱。同樣一項基于MR預測圍產期非對稱性腦損傷導致單側腦癱的研究表明，與未發生UCP的嬰兒相比，發生UCP的嬰兒在新生兒MRI上更常出現皮質脊髓束和基底節/丘腦受累，且腦損傷對側嬰兒手部評估(hand assessment for infants，HAI)和單側手總評分(each hand sum score)較低，而結果表明，基于MR皮質脊髓束和基底節/丘腦損傷、嬰兒手部評估和雙手總評分、胎齡和性別的模型顯示了對UCP預測的良好準確性[29]。腦部磁共振成像T2弛豫測量可以預測早產兒的神經發育結果。研究表明，發育正常早產兒腦室周圍T2弛豫值與年齡呈曲線關系，發育遲緩腦癱早產兒腦室周圍T2-弛豫值與年齡呈線性關系，腦癱早產兒腦室周圍T2弛豫值與年齡關系平坦。在校正年齡＞1個月的MRI檢查其側腦室體部腦室周圍白質T2弛豫可預測CP發生[30]。

側腦室容積測量在預測PWML伴或不伴癲癇發作兒童運動和認知障礙嚴重程度的研究顯示：中度和顯著運動障礙組的平均側腦室容積顯著大于對照組和輕度運動障礙組；所有認知功能障礙組的平均側腦室容積均顯著大于對照組和無認知障礙組。其結論認為側腦室容積測量不僅可作為臨床損傷嚴重程度的定量標記，也可作為正式測試前的臨床結果預測指標[31]。認知障礙嚴重程度與MACS、GMFCS的嚴重程度具有高度的一致性。但腦室容積測量能否作為預測運動功能損傷嚴重程度影像學定量指標尚需進一步驗證。

5 結論與展望

近年，包括JAMA在內的頂尖期刊已經評論指出CP亟待解決的問題是早期精準診斷、探尋多模態影像生物學標記物、識別潛在的發育障礙以及生物神經反饋環路，以改善預后[32-33]。結構MR是腦癱影像學診斷的基礎，美國神經病學學會建議對未確定病因的所有腦癱患兒的評估中進行腦部結構MRI檢查。但現有腦癱研究沒有足夠的信息將結構成像結果與GMFCS和MACS嚴重程度完全對應聯系起來。基于常規MR的使用更量化和自動化的MR程序有望進一步闡明大腦結構損傷模式與運動功能水平之間的關系。這些將成為基于結構MR的CP研究方向和重點。

致謝

何成參與了論文選題、文獻資料收集并起草了論文初稿；尹羽參與論文選題、文獻資料收集并完善和修改了論文；劉衡教授指導了論文選題、提出修改意見并審閱論文。

感謝楊陽、張晶晶、胡杰、王富勤、楊艷麗對本論文提出的修改建議。感謝國家自然科學基金青年科學基金項目、貴州省科技支撐計劃、重慶市2020年科衛聯合醫學科研項目、遵義市科技計劃項目提供經費支持。