磁共振彌散信號強度對結腸腺癌肝臟轉移的化療早期療效評價的價值＊

四川省腫瘤醫院·研究所/四川省癌癥防治中心/電子科技大學醫學院影像診斷部(四川 成都 610041)

王曉東 周 鵬 任 靜 許國輝 劉圓圓*

實體腫瘤反應評價(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)是目前廣泛應用于臨床、判斷腫瘤化療療效的標準[1]，主要通過觀察化療前后腫瘤大小的改變作為評價療效的依據，但腫瘤大小的改變發生較緩慢。鑒于此，能早期、敏感地反映腫瘤對治療反應的檢查方法，是臨床腫瘤治療工作中所迫切需要的，且根據臨床實際應用及倫理道德要求，所用的檢查方法還應滿足無創傷或創傷小，可重復性高。磁共振彌散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)可以敏感檢測組織中水分子的彌散運動信息，間接反映組織的微觀結構，且無需使用造影劑。以往很多研究通過表觀彌散系數值(apparent diffusion coefficient， ADC)來進行肝內病灶的定性診斷[2]及肝內病灶療效的預測及早期監測[3]，但ADC圖偽影較重，當肝內惡性病灶較小時，其在ADC圖上呈低信號，不易與鄰近肝實質區分。對肝臟病灶彌散信號強度變化，國內外研究多局限于主觀評估，有研究發現通過彌散信號強度定量指標對比噪聲比(contrast-to-noise ratio，CNR)可以實現肝內良惡性腫瘤的鑒別[4]。本研究通過觀察1組結腸腺癌肝臟轉移瘤化療前后的病灶信號噪聲比(signal-to-noise ratio，SNR)、病灶-肝臟對比噪聲比(CNR)及相應的變化趨勢，探討DWI上述定量指標早期評價肝臟轉移瘤化療療效的效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集因結腸腺癌肝臟轉移瘤來我院行化療的患者27例，在患者知情同意的情況下采取以下隨訪措施：化療前2～3d、化療后14d及化療后2個月共行三次上腹部MRI掃描。男性12例，女性15例，年齡為27～78歲，中位年齡51.3歲。

排除標準：患者既往進行過化學藥物治療或介入治療；肝實質內彌漫分布結節；肝實質彌漫纖維化；肝內最大病灶直徑＜1cm。

1.2 檢查方法 采用Siemens Magmentom TrioTim 3.0T超導型磁共振掃描儀，體部相控陣列線圈。掃描前進行屏氣訓練，吸氣末屏氣，屏氣時間約14～18s。掃描范圍從膈頂至雙腎下極，包括全肝。DWI采用EPI序列，選取3個擴散系數(b值分別為0、50、600s/mm2)，掃描參數如下：TR1200ms，TE73ms，層厚5mm，層間距1mm，FOV 393mm，矩陣115×192，翻轉角90°，激勵次數3。所有掃描序列均在屏氣狀態下完成。數據處理及圖像分析采用Siemens SyngoMMWP 工作站。

1.3 圖像分析

1.3.1 數據測量 病灶信號強度：在b=600s/mm2圖像，在病灶的最大層面測量病灶信號強度(signal intensity，SI)。感興趣區域(region of interesting，ROI)面積約0.36cm2，像素18。對于較大的病灶，在病灶的上、下、左、右四個區域取4個ROI并將測得的SI取平均值；對于較小的病灶連續測量4次取平均值。測量時盡量避開肉眼可見壞死區域。

肝臟信號強度：在病灶信號強度測量層面，測量病灶周圍1cm(上、下、左、右四個區域)正常肝實質SI取平均值。測量時盡量避開血管及膽管。噪聲：在病灶信號強度測量層面腹壁左前方測量噪聲標準差兩次取平均值。病灶大?。涸赽=50s/mm2圖像上，測量病灶病灶最大層面的最大長徑。兩個或多個病灶融合則測量融合后病灶的最大長徑。

1.3.2 觀察指標 信號噪聲比SNR病灶=SI病灶/SDnoise；對比噪聲比CNR=(SI病灶-SI肝臟)/SDnoise；SNR變化率=(SNRday14-SNRpre)/SNRpre；CNR變化率=(CNRday14-CNRpre)/ CNRpre；腫瘤大小變化率：(amon2-apre)/ apre。

上述公式中，SI病灶、SI肝臟分別表示病灶及正常肝臟實質的信號強度；SDnoise指背景噪聲信號強度的標準差；SNRpre、SNRday14分別表示化療前及化療后14天病灶SNR；CNRpre、CNRday14分別表示化療前及化療后14d病灶CNR；apre、amon2分別表示化療前及化療后2個月靶病灶最大長徑之和。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件包進行數據處理，采用配對設計秩和檢驗分析肝臟轉移瘤治療前、治療后14d的SNR、CNR的差異；使用成組設計秩和檢驗分析治療有效組、無效組SNR、CNR之間的差異；用ROC曲線得到預測轉移瘤化療是否有效的臨界值。

2 結 果

2.1 肝轉移瘤化療療效的臨床評價 本研究中，化療后完成隨訪27例，共72個目標轉移灶(病灶最大層面長徑＞1cm)。根據RECIST評價標準，至化療2月時，其中6例因病灶增大或出現新病灶臨床評價為PD，共17個目標轉移灶； 4例評價為PR，17例評價為SD。

2.2 有效組與無效組化療前后肝轉移瘤信號強度的組間比較 由表1可知，治療有效組與無效組化療前病灶的SNR組間差異無統計學意義，但CNR組間差異有統計學意義(P=0.019)；化療后14d，除了無效組的CNR略有升高，有效組的SNR及CNR、無效組SNR均呈降低趨勢，但化療后SNR、CNR的組間差異均無統計學意義。

應用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)分析顯示當b=600s/mm2、CNR45.6為閾值時，其預測化療有效的靈敏度為89%、特異度為53%，曲線下面積0.71，P=0.009(圖1)。

表1 有效組與無效組化療前、后肝轉移瘤SNR及CNR(b=600 s/mm2 )的組間比較

圖1 化療前CNR預測化療有效與無效的ROC曲線

2.3 有效組與無效組肝轉移瘤化療前后的自身對照及相應變化率的組間比較 對于治療有效組，化療后14d與化療前對比，病灶的SNR及CNR均有降低，且差異均有統計學意義；無效組化療前后病灶SNR及CNR的差異均無統計學意義(表2)進一步計算有效組及無效組肝轉移瘤SNR及CNR化療前后的變化率，并進行組間比較，發現組間差異均無統計學意義。

表2 有效組及無效組肝轉移瘤SNR、CNR的化療前后自身對照

3 討 論

3.1 磁共振DWI的原理及本研究中b值選擇 DWI序列基于Stejskal 和 Tanner[5]提出來的模式，即在自旋回波T2加權序列180°脈沖前后加上一對對稱彌散敏感梯度脈沖。彌散低的水分子，在第一個梯度脈沖所致的質子自旋去相位會被第二個梯度脈沖再聚焦，信號不降低；而對于彌散強的水分子，第一個梯度脈沖所致的質子自旋去相位離開了原來的位置，不能被第二個梯度脈沖再聚焦，信號降低。彌散加權的程度由彌散梯度因子(b值)決定，把敏感磁場的振幅、持續時間和兩個反相位梯度場的間隔時間考慮在內，單位為s/mm2[6]。

本研究中，在b=50s/mm2圖像進行病灶大小測量，在b=600s/mm2圖像進行病灶信號強度定量測量。原因為低b值(50～100s/mm2)時，圖像質量最好、病灶檢出率最高[7]。隨著b值增加，灌注對彌散運動的影響減弱，當b＞500s/mm2時基本消除灌注效應的影響[8]。但在高b值(500～1000s/mm2)時，隨b值增加，圖像變形增加，產生偽影增加[9]。所以選擇b=600s/mm2，既實現了較高的圖像質量，也保證圖像失真最小。

3.2 化療前病灶信號強度預測肝轉移瘤化療療效的價值及可能原因分析 本研究結果表明，在化療前有效組SNR、CNR較無效組高，分析原因如下：DWI的信號強度能反映腫瘤的微觀結構，客觀反映腫瘤細胞處于活性、壞死或損傷的狀態[10]，有效組病灶化療前SNR、CNR值較大，意味著微觀層面腫瘤細胞壞死或損傷少，細胞結構密集，因而限制了水的彌散，所以彌散信號強度高。而化療前腫瘤壞死細胞少，意味著血供較豐富，腫瘤內化療藥物高度濃聚，且活性細胞比壞死組織及細胞間質更敏感，腫瘤增值受抑制，所以治療有效。相反化療前腫瘤內壞死細胞多則意味著血供較差，化療藥物灌注較差；同時局部缺氧以及繼發性酸中毒，促進腫瘤細胞劇烈增值，誘發細胞抵抗機制[11]，均導致治療無效。

3.3 化療后時間界點的選擇及病灶化療前后信號強度變化監測肝轉移瘤化療療效的評價 本研究選擇14d作為早期隨訪界點，是因為研究表明有效的化療藥物輸入后2～3d細胞首先出現水腫[12]，導致細胞間隙縮小，繼而導致水彌散受限增加，病灶信號強度增高；7～9d后細胞出現明顯的凋亡，11d達到高峰[13]，完整的細胞膜崩解，細胞溶解消散，細胞外空間增大，水彌散增加[14]，此時彌散信號強度降低。另外也基于化療周期考慮，在下一化療周期開始前完成療效評估，可以為臨床提供信息以利于制定與修改化療方案，且不增加患者的經濟與精神負擔。

本研究中發現，有效組在化療后14d SNR、CNR較化療前降低，且二者化療前后差異均有統計學意義；無效組化療后病灶SNR較前有降低趨勢、CNR較化療前增高，但差異均無統計學意義。進一步將SNR、CNR前后變化率進行組間比較，發現組間差異均無統計學意義。推測這可能與本研究病例中臨床評價為SD所占比重較大有關，占63%(17/27)，PR與PD組占比較小(各4、6例)。在后續研究中將增大樣本量，分析化療后早期信號強度變化與化療療效的相關性。

本研究也存在一些不足：首先，病變樣本量較小，并且沒有將原發腫瘤的分化程度納入分析，而腫瘤病理分級會影響彌散信號強度及ADC值[15]；其次，在肝轉移瘤化療療效評價方面，化療方案沒有統一，對結果造成一定的影響；最后，在隨訪時間界點的選擇上比較局限，在將來的研究中，希望在不違背倫理道德的情況下，進行多時間界點的研究，完善化療周期內不同時間點的信號改變，確立最佳隨訪界點。

本研究結果表明，病灶DWI信號強度定量指標，可以早期反映腫瘤微觀結構并預測化療后療效，可以達到基于ADC的研究[16]類似的效能，同時彌補了ADC圖像質量差及不利于肝內小病灶檢出及測量的缺點。