甲胎蛋白陽性胃癌1例報道

李士新，韓瑞瑞，張 錦

(延安大學附屬醫院消化內科，陜西 延安 716000)

胃癌是常見的消化系統惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率在我國均居于前列，除臨床常見腺癌外，還存在其他類型，如胃腺鱗癌、胃鱗癌、胃神經內分泌腫瘤、甲胎蛋白陽性胃癌(AFPGC)及胃肝樣腺癌等。這些類型胃癌發病率較低，臨床上比較罕見，具有獨特的組織學特點和病理特征，且臨床表現無顯著特異性，易被忽視[1]。甲胎蛋白(AFP)是一種主要產生于胎兒的肝臟和卵黃囊中的α球蛋白。近年來，胃腸道腫瘤、肺癌、腎癌、卵巢癌、胰腺癌等均表達AFP被相繼報道，其中胃癌表達AFP是最多見的。本院收治1例AFPGC，現結合相關文獻復習AFPGC的臨床特征及預后，報道如下。

1 臨床資料

患者，女，65歲，農民，陜西安塞人。以“間斷腹痛4年，復發并加重1月”主訴于2019年10月8日入本院。否認肝炎、婦科疾病史。

入院查體：體溫：36.2 ℃，脈搏：84次/分，呼吸：20次/分，血壓：126/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高：150 cm，體重：45 kg。神志清，精神可，心肺未見異常。腹平坦，未見胃腸型及蠕動波，無腹壁靜脈顯露，腹肌軟，上腹部壓痛陽性，以劍下為著，無反跳痛，上腹正中可觸及一包塊，質硬，邊界不清，活動度差，肝、脾肋下未觸及，墨菲征陰性，肝區、脾區、雙腎區無叩痛，移動性濁音未叩出，腸鳴音3～4次/分，雙下肢無水腫。

輔助檢查：(1)2019年10月8日本院腹部B超檢查：胃體部胃壁增厚，考慮胃占位性病變，建議胃鏡檢查；胰腺所見低回聲，考慮腫大淋巴結，建議進一步檢查；胃周淋巴結腫大；膽囊多發結石；肝、脾、雙腎大小、圖形未見異常。(2)胃鏡檢查：黏液池潴留液中等量。體竇部腔變形略狹窄，于體部小彎前后壁及竇部小彎前壁處可見腫物隆起腔內生長，中部呈“潰瘍”樣缺損，底不平，表面污穢，周邊隆起呈堤狀，活檢質脆。胃鏡診斷：胃體竇部癌(潰瘍浸潤型)，見圖1。(3)病理學檢查(19-17250)回報：低分化腺癌，局部為黏液細胞癌。(4)實驗室檢查：腫瘤標志物如癌胚抗原(CEA)：20.59 ng/mL，AFP：1 210 ng/mL。肝功、乙肝五項指標未見異常。(5)上腹部增強CT：胃體部壁不均勻增厚，考慮胃癌，肝胃間隙及腹膜后多發腫大淋巴結。肝S7段稍高密度影，考慮良性病變，見圖2。(6)肝硬化、肝Ca特異性對比劑增強掃描(普美顯)：符合胃體竇部癌，胃體竇部周圍、肝胃間隙及腹膜后多發腫大淋巴結；肝S7段小結節灶，多考慮良性病變，少量腹水。(7)盆腔磁共振(MR)平掃：盆腔少量積液，雙側腹股溝區小淋巴結。

胃體竇部“潰瘍”樣缺損，底不平，表面污穢，周邊隆起呈堤狀，活檢質脆。

結合患者輔助檢查于2019年10月16日行手術治療。術中探查見：腹腔無明顯腹水，肝、膽、脾、大小腸未見明顯異常。胃體部小彎側探及腫瘤，侵及胃底部，侵及漿膜層，胃周1、2、3、4、5、6、7組淋巴結腫大，遂行全胃切除術，距屈氏韌帶15 cm處切開空腸，食管斷端與遠端空腸行端側吻合，近端空腸與距遠端空腸45 cm處行端側吻合，并清掃周圍淋巴組織。術后病理學檢查(19-17776)回報：胃小彎側潰瘍型低分化腺癌，侵及全層；侵犯神經，脈管內查見癌栓，雙側手術切緣及帶線切緣未查見癌組織，小彎側淋巴結(7/8)、大彎側淋巴結(13/13)查見轉移癌。免疫組織化學(免疫組化)結果：Her-2(1+)、Ki-67約70%(+)。見圖3。術后給予口服替吉奧化療及甘露聚糖肽、欖香烯增強免疫、抗腫瘤治療。

圖2 上腹部平掃及增強CT

圖3 術后病理檢查(HE染色，4×)

2 討 論

胃癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，據統計，胃癌是第5位的常見惡性腫瘤和第3位的腫瘤致死病因[2]，其中AFPGC的發病率在世界范圍內為1.3%～15.0%，國內報道為2.3%～4.6%[3]。血清和腫瘤組織中AFP呈陽性表達的胃癌稱為AFPGC。AFPGC于1970年由BOURREILLE首次提出。在臨床工作中會對AFP水平進行限定，文獻報道的標準有25 ng/mL或40 ng/mL，亦或免疫組化提示AFP陽性[4]。對血清AFP升高的胃癌患者，在排除原發性肝癌、急慢性肝炎或肝硬化等導致肝臟組織增生、生殖細胞腫瘤、妊娠及其他引起血清AFP增高的原因后，應考慮到AFPGC這一特殊類型的胃癌。本例患者AFP：1 210 ng/mL，無基礎肝病史及婦科疾病史，腹部增強CT示肝S7段稍高密度影，進一步行腹部增強MR(普美顯)考慮肝臟良性病變，盆腔MR未見明顯占位性病變，全胃切除術后病檢示潰瘍型低分化腺癌，遂考慮AFPGC。

目前發現的AFPGC鏡下表現包括3種不同形態的病理類型：(1)分化形態類似于肝細胞癌，即胃肝樣腺癌(占AFPGC的55.6%～77.8%)；(2)胚胎性或卵黃囊來源的腫瘤類型(占AFPGC的4.4%～11.1%)；(3)胚胎胃腸型，該類型腸化的胃黏膜能似胚胎性腸黏膜產生AFP(占AFPGC的11.1%～26.7%)。其中胃肝樣腺癌的發生率最高[3]。

由于胚胎源異質性，AFPGC除了有典型的胃癌特征外，還可能與肝癌相似，因此，需應用Hep Par-1、AFP、CK19、CDX-2等免疫組化指標進行鑒別[5]。一項對于13例胃肝樣腺癌的研究認為，Gly-3、AFP、CK19、CDX-2在胃肝樣腺癌中呈現不同程度的陽性表達，而肝癌中CK19、CDX-2陰性，普通胃癌不表達Gly-3、AFP，利用上述指標及臨床相關檢查可與之鑒別[6]。與普通胃癌一樣，Her-2及Ki-67這兩項指標在AFPGC中也非常重要，Her-2陽性可給予曲妥珠單抗等靶向治療，Ki-67陽性率高表明腫瘤細胞增殖活躍，可能對化療更有效，利用免疫組化指標可協助制定個體化的治療方案。相比普通胃癌，AFPGC腹膜后淋巴結轉移、肝轉移、脈管侵犯更易發生，術后出現肝轉移的時間較短(2～11個月)，即使是早期胃癌一樣具有高度侵襲性，部分局限于黏膜或黏膜下的病變也可合并有肝轉移和淋巴結轉移，預后更差[7]。AFP水平的高低與患者的預后有關，研究顯示，AFP<20 ng/mL、AFP 20～300 ng/mL組和AFP>300 ng/mL組患者的5年生存率分別為45.8%、17.8%和7.7%[3]。張云雷等[8]一項回顧性研究提示AFP陽性晚期胃癌惡性程度高，預后差，對化療不敏感，1年生存率為41.3%，中位生存時間為10.8個月，AFP陰性晚期胃癌的1年生存率為52.9%，中位生存時間為12.6個月，AFP陽性晚期胃癌較AFP陰性晚期胃癌1年生存率沒有明顯差異，但中位生存時間研究組較對照組降低了1.8個月。本例患者AFP水平較高，病理活檢見低分化腺癌、黏液癌成分，支持與胚胎源異質性相關，術后病理學檢查回報已出現淋巴結轉移及脈管侵犯，更容易早期廣泛轉移，因此，應增加正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)檢查，明確有無遠處轉移。因經濟原因，此例患者未行PET-CT檢查，目前未發現肝臟轉移，但仍需密切隨訪。

AFPGC總的治療原則參考普通胃腺癌。早期診斷及根治性手術切除是目前唯一治愈患者的手段。但是，由于AFPGC進展迅速，肝轉移率高，部分患者在確診時已經失去手術機會。有研究顯示，肝轉移是導致AFPGC患者預后差的唯一獨立因素[9]，是否需行新輔助化療尚無明確結論。考慮到AFPGC的生物學行為惡劣，在目前的臨床治療中，對于可達到R0切除的患者并不建議行新輔助治療，早期積極手術有可能改善患者的預后。局部進展期AFPGC患者的術后隨訪監測至關重要。AFP是必須監測的指標，術后AFP未顯著下降或者下降后又升高往往提示腫瘤殘留或復發，建議同時定期復查腹部超聲或CT，以便早期發現肝轉移[3]。有報道稱，miR-122-5p也有助于AFPGC早期檢測和疾病監測[10]。

雖然靶向治療的發展改善了各類癌癥的預后，但目前尚無針對AFPGC的個體化治療。ARAKAWA等[11]報道了1例化療耐藥的復發性AFPGC患者。六劑雷莫蘆單抗(Ramucirumab)后，轉移性淋巴結顯示中央壞死，患者血清AFP水平顯著下降。AFPGC可增加血管內皮生長因子(VEGF)的表達，并具有豐富的新生血管。雷莫蘆單抗是VEGF受體2的單克隆抗體，也是第一個批準用于治療晚期胃癌的抗血管生成藥物。然而，雷莫蘆單抗對AFPGC患者的臨床療效尚缺乏報道。本例術后活檢提示侵及全層，侵犯神經，脈管內查見癌栓，淋巴結轉移，口服替吉奧化療及中藥抗腫瘤強度較弱，應適當強化化療方案；且Her-2陽性，應給予靶向治療。

綜上所述，該患者因腹痛入院，B超及胃鏡提示胃癌，腫瘤系列指標發現AFP升高，上腹部增強CT及普美顯未發現肝臟轉移，盆腔MR未發現婦科疾病，全胃切除術后病檢示潰瘍型低分化腺癌，遂考慮AFPGC。因淋巴結轉移給予口服替吉奧化療及中藥抗腫瘤治療，定期隨訪。AFPGC是胃癌中非常特殊且少見的-種類型，以往國內報道較少的原因可能與其發病率低及臨床醫生對該病認識不足有關。AFPGC易發生轉移，預后差，故早診斷、早治療是獲得長期生存的關鍵所在。應注意將AFPGC與原發性肝癌及生殖細胞腫瘤相鑒別，避免因誤診而延誤治療。根治術后隨訪監測也至關重要。