胰島素致外源性胰島素抗體綜合征患者的臨床特點*

程運杰，王曉麗，張培培，常向云

(1.石河子大學醫學院，石河子 832000；2.浙江省立同德醫院之江院區內分泌科，杭州 310012；3.石河子大學醫學院第一附屬醫院內分泌科，石河子 832002)

自從19世紀20年代胰島素上市以來，糖尿病的治療發生歷史性變革，胰島素拯救無數人的生命。然而，很快發現外源性動物胰島素的應用可誘發機體產生胰島素抗體(insulin antibodies，IA)，導致超敏反應、胰島素抵抗及低血糖[1]。后來，又發現重組人胰島素、胰島素類似物亦可以誘導機體產生IA，其程度低于動物胰島素，這種現象被稱之為外源性胰島素抗體綜合征(exogenous insulin antibody syndrome，EIAS)[2]。EIAS的特點為應用外源性胰島素后出現高滴度的血清IA，高水平的血清胰島素且與C肽水平不平行，嚴重的胰島素抵抗，較大的血糖波動，餐后高血糖、夜間或早晨低血糖，嚴重者致昏迷等[3]。EIAS引起低血糖在臨床上往往被誤診或漏診，目前國內外報道較少。近年來，隨著糖尿病患病率上升，胰島素應用增加，EIAS的發病有增加趨勢。筆者在本研究擬探討EIAS患者臨床特點及隨訪24周臨床轉歸情況，復習相關文獻，提高臨床醫師對本疾病的認識和診治能力。

1 資料與方法

1.1資料來源 2015年1月—2018年6月于石河子大學醫學院第一附屬醫院內分泌科臨床確診的注射胰島素后導致EIAS的糖尿病患者，共收集病例16例，排除標準：感染急性期，嚴重肝、腎疾病，惡性腫瘤，自身免疫性疾病，服用含巰基藥物史，服用免疫抑制藥，妊娠或哺乳期婦女。

1.2方法 收集患者一般臨床資料包括性別、年齡、體質量指數(BMI)、糖尿病病程、胰島素使用時間、胰島素使用種類、注射次數、低血糖發生情況。實驗室檢查包括：肝功能、腎功能、血常規、甲狀腺功能、腫瘤標志物等。所有患者行100 g饅頭餐試驗，檢測空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hBG)、空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FCP)、2 h胰島素(2hINS)、2 hC肽(2hCP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)等；檢測糖尿病相關抗體，包括IA、胰島細胞抗體(islet cell antibody,ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(glutamic acid decarboxylase antibody，GADA)、蛋白絡氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)。完善腹部B超或CT檢查，除外胰腺腫瘤。經調整治療方案，于第12，24周隨訪，再次行100 g饅頭餐試驗，檢測FBG、2hBG、FINS、2hINS、HbA1c水平，于第24周復查IA，記錄低血糖發生情況及藥物治療情況。胰島素自身抗體檢測采用免疫印跡法(定性檢查，正常為陰性)；血清胰島素及C肽測定采用化學發光法(正常參考范圍為FINS 17.8～173 pmol·L-1，FCP 0.26～0.6 nmol·L-1)；HbA1c采用高效液相色譜法(我院正常參考范圍為<6.5%)。所有患者均完善胰腺B超或CT檢查，排除胰腺腫瘤。

1.3儀器 全自動化學發光免疫分析儀(德國羅氏公司)；全自動蛋白印跡儀(深圳亞輝龍公司)；全自動糖化血紅蛋白分析儀(日本愛科來公司)；全自動生化分析儀(美國貝克曼公司)；全自動模塊式血液體液分析儀(日本希森美康公司)。

2 結果

2.1基本臨床資料 16例患者中，男10例，女6例，男：女=5：3，年齡37～79歲，糖尿病病程5～22年，BMI19.3～29.4 kg·(m2)-1，超重/肥胖者[BMI ≥24 kg·(m2)-1]9例。肝、腎功能方面，除病例10的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)輕度升高(考慮脂肪肝所致)，其他患者ALT、AST均正常。所有患者血肌酐(creatinine，Cr)均在正常范圍，腎小球濾過率(glomerular filtration rate，eGFR)在50.2～121.2 mL·min-1·(173 m2)-1。見表1。

2.2胰島素使用、低血糖情況及自身抗體檢測結果 16例患者中使用門冬胰島素30者6例，使用精蛋白鋅重組人胰島素30/70者4例，使用魚精蛋白鋅胰島素(NPH)者3例，使用精蛋白鋅重組賴脯胰島素25R 者2例，使用門冬胰島素50者1例。使用胰島素時間1～13年，胰島素劑量16～52 U·d-1，注射次數每天1～3次，低血糖發生時間：空腹5例，早餐后2例，午餐前4例，晚餐前3例，夜間6例，晚餐后3例，IA均為陽性，GADA、ICA、IA-2A均為陰性。見表2。

2.3實驗室檢查及藥物治療調整情況 16例患者HbA1c為6.2%～13.2%，所有患者行100 g饅頭餐試驗，結果顯示：FINS及2hINS均明顯升高，存在胰島素、C肽分離現象。住院期間給予調整治療方案，所有患者均停用原胰島素，改為口服藥物或更換胰島素劑型，其中單用二甲雙胍1例，單用糖苷酶抑制劑2例，二甲雙胍聯合糖苷酶抑制劑 6例，噻唑烷二酮聯合糖苷酶抑制劑1例，使用GLP-1受體激動劑 2例，使用長效胰島素類似物聯合口服藥物治療4例。見表3。教育患者少量多餐，鼓勵進食燕麥、谷物、蕎麥、大麥等沒有加工的谷物。鼓勵溫和的有氧運動，如餐后散步，避免空腹劇烈的運動等。

表1 患者一般臨床資料

表2 16例患者胰島素使用、低血糖情況及自身抗體檢測結果

2.4隨訪資料 16例患者均于調整治療后12，24周進行門診隨訪，再次行100 g饅頭餐試驗。第12周隨訪，1例(例5)失訪，其余病例FINS、2hINS均明顯下降，2例(例2，8)FINS、2hINS恢復正常；5例(例1，7，9，10，11)患者報告偶爾有低血糖癥狀發作，發作頻率少于每周1次，主要為夜間及空腹出現，進食后癥狀可緩解，無嚴重低血糖發生。第24周隨訪，失訪2例(例3，10)，病例11拒絕行饅頭餐試驗；部分患者FBG、2hBG、HbA1c有升高趨勢；12例患者FINS恢復至正常范圍，1例FINS仍偏高；復查IA，4例陽性，9例陰性，無低血糖發生。見表4。

表3 實驗室檢查及藥物調整情況

表4 16例患者治療后第12周、第24周隨訪資料

3 討論

EIAS是指有外源性胰島素使用史，無巰基藥物應用史，無活動性自身免疫性疾病，排除胰島素瘤、B型胰島素抵抗和其他原因的低血糖，出現反復發作的自發性低血糖癥，高濃度免疫活性的胰島素與C肽濃度分離，針對外源性胰島素產生IA的綜合征[4]。臨床上，使用胰島素的糖尿病患者出現低血糖，往往會被認為是胰島素劑量過大或進食減少，EIAS常被忽視。然而，EIAS并不少見。國外研究提示，在使用人胰島素的糖尿病患者中IA的產生率高達80%[5]。我國目前沒有關于EIAS的大樣本數據，僅有少數個案報道。本研究收集16例EIAS患者，并進行為期24周的隨訪，報道例數相對較多。

因EIAS與胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)均可表現為低血糖和IA陽性，臨床上容易將兩者混淆。兩者主要鑒別點，①誘因不同：EIAS為糖尿病患者使用外源性胰島素后誘導產生IA；IAS患者可以是糖尿病或非糖尿病患者，大多由服用含巰基的藥物誘發，如甲巰咪唑、硫普羅寧、青霉胺、異煙肼、普魯卡因胺等，而無胰島素使用史，常伴有其他自身免疫性疾病，如Graves病、類風濕關節炎、多發性硬化癥、系統性紅斑狼瘡、黑棘皮病等[6-7]；②IA的特點不同：EIAS患者體內IA是外源性胰島素誘導產生的，其特點為低胰島素結合容量和相對高的胰島素親和力，對血糖的影響相對不大，可表現為低血糖，也可表現為高血糖；IAS的IA是針對內源性胰島素產生，具有高結合容量低親和力的特點，臨床上常導致極嚴重的自發性低血糖，甚至昏迷[8]。現有檢測手段不能區分外源性胰島素抗體和內源性胰島素抗體，只能依據病史來判斷。本研究中，16例患者均有胰島素使用史，無含巰基類藥物使用史，無自身免疫性疾病，因此符合EIAS診斷。筆者發現，EIAS患者間的異質性較強，低血糖的發生與胰島素水平的高低無明顯關系。本研究中，僅1例患者表現為低血糖昏迷，13例為輕度低血糖，2例患者病程中無低血糖發生而表現為高血糖，分析可能原因是IA為多克隆抗體，不同個體間產生的IA有較大差異，胰島素與抗體的結合部位不同，這使得胰島素的生物學效應在不同個體間產生很大差異。筆者分析，胰島素與抗體的不適當大量解離可造成低血糖，解離的程度不同，造成低血糖的嚴重程度不同；而胰島素與抗體結合后的緩慢、延遲解離造成游離胰島素量過少，可導致高血糖。本研究中EIAS患者低血糖多發生在夜間或空腹，引起此現象的原因可能是由于夜間血液酸度升高，增加IA的解離，另一方面夜間無食物攝入也可能是引起低血糖的原因[9-10]。

以往人們認為，動物胰島素與人胰島素的氨基酸序列不同，會增加其免疫源性。但是近年來文獻報道[6，11]，重組人胰島素、胰島素類似物均可產生IA，誘發EIAS。本研究中，16例患者使用的胰島素主要為重組人胰島素和胰島素類似物，包括：精蛋白鋅重組人胰島素30/70、魚精蛋白鋅胰島素、精蛋白鋅重組賴脯胰島素25R、門冬胰島素30、門冬胰島素50，本研究中未發現注射長效胰島素類似物(如甘精胰島素、地特胰島素)產生IA的病例。研究報道[12]，胰島素類似物的免疫原性大于重組人胰島素，可能是胰島素類似物與人胰島素的氨基酸序列及修飾集團不同導致的。也有研究報道[13]，皮下注射胰島素類似物產生的IA與人胰島素誘導的IA并無顯著差別。外源性胰島素還可產生多種免疫反應，如脆性糖尿病、胰島素過敏及IAS[9，14]，而胰島素注射部位的脂肪萎縮可能與局部免疫復合物的沉積有關[15]。

EIAS具有自限性，預后良好，治療方法主要是更換胰島素劑型或停用胰島素，改為口服藥物降糖，極個別患者需要使用糖皮質激素或血漿置換治療。多數患者停用胰島素后，隨著自身抗體逐漸清除，低血糖發作會隨著抗體滴度和血清胰島素水平降低而緩解[16]。本研究中16例患者停用胰島素或更改劑型，飲食以碳水化合物為主，少量多餐，給予二甲雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類等藥物控制血糖，24周內低血糖癥狀逐漸改善，均未使用糖皮質激素或血漿置換治療，大多數患者血清胰島素水平下降至正常范圍。有研究報道，EIAS患者的胰島素抗體在胰島素停用6～17個月消失[17-18]。本研究中，完成隨訪13例患者，9例IA在24周轉陰。考慮抗體消失時間與最初抗體滴度和不同個體對胰島素及抗體的清除率不同有關。

本研究中部分患者在停用原胰島素改為口服藥物治療后，血糖有升高趨勢，這些患者在IA轉陰后仍需要再次啟用不同劑型的胰島素控制血糖。例如病例13，糖尿病病程較長，空腹及餐后C肽低平，考慮目前長效胰島素類似物誘導EIAS的報道較少，故停用原胰島素后給予地特胰島素聯合α-葡萄糖苷酶抑制劑治療，第12周隨訪發現胰島素水平仍較高，血糖控制不佳，尤其餐后血糖升高明顯，因擔心加用餐時短效胰島素可能加重EIAS的高胰島素血癥，故醫囑加強生活方式干預，第24周胰島素水平下降、IA轉陰后，給予加用餐時短效胰島素，最終血糖控制情況改善。對于這類病程長、自身胰島功能差的EIAS患者，如果血糖長期得不到控制，可能誘發酮血癥，或許可以嘗試更早地積極啟用“三短一長”胰島素替代方案進行治療，并密切監測血清胰島素變化。

綜上所述，隨著糖尿病患者病程的進展，胰島功能減退，胰島素成為控制血糖的最有力“武器”。在使用胰島素的過程中，患者可能出現低血糖、血糖大幅度波動情況，臨床醫師應考慮監測胰島素、C肽、胰島素抗體等，篩選出EIAS，及時停用胰島素或更換劑型。多數EIAS患者在停用原胰島素后24周內胰島素水平恢復至正常范圍，而IA轉陰的時間相對滯后。