吉西他濱或氟尿嘧啶聯合順鉑治療晚期鼻咽癌的藥物經濟學評價*

歐陽麗輝，張順芝，何鴿飛，劉曉慧，曾小慧，郭韌，彭六保

(1.長沙市第一醫院藥劑科，長沙 410005；2.中南大學湘雅二醫院PET-CT中心，長沙 410011；3.中南大學湘雅三醫院藥學部，長沙 410013；4.中南大學湘雅二醫院藥學部，長沙 410011)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)在美國不常見，但是在中國南部和香港地區，其發病率為(25～50)/10萬人[1]，放射治療(放療)是鼻咽癌的主要治療手段，5年生存率為 67.42%～76.1%[2]，隨著放療技術的不斷提高，鼻咽癌局部復發率逐漸下降，但是，放療后遠處轉移率仍然較高，為25%～37%[3-4]。而且，晚期鼻咽癌患者預后差，中位生存期僅約20個月[5]。而化學治療(化療)可以延長晚期鼻咽癌患者生存期，因此有著重要的治療地位。

國內外指南推薦晚期鼻咽癌的治療首選以鉑類為基礎的聯合化療，包括順鉑聯合吉西他濱或紫杉類或氟尿嘧啶(5-Fu)等[6]。氟尿嘧啶+順鉑方案一直是治療晚期鼻咽癌患者的經典方案[7]。據報道，吉西他濱聯合順鉑(GP)與氟尿嘧啶聯合順鉑(FP)比較，GP化療能顯著延長晚期鼻咽癌患者無進展生存期(progress free survival，PFS)分別為7個月和5.6個月[8]。雖然GP療效優于FP，但是一個化療周期費用卻高于FP，在有限的醫療資源配置的背景下，有必要對其進行藥物經濟學研究，然而，筆者目前未見國內外相關研究報道。因此，本研究從中國醫療衛生角度出發，評價GP與FP方案治療晚期鼻咽癌患者的成本效果，以期為合理用藥、基本藥物遴選、醫保納入等相關部門決策提供科學、可靠的依據。

1 材料與方法

1.1研究對象 本研究基于ZHANG等[8]在中國22家醫院進行的一項多中心、隨機、開放的Ⅲ期臨床試驗，以比較GP和FP方案在晚期NPC患者中治療效果的優劣。臨床研究將體力狀態評分(performance status，PS)0-1、各器官功能良好、有可測量的病灶的患者，按照1：1隨機分為GP組和FP組。納入標準：①經組織學或細胞學確診為鼻咽癌，病理分型根據世界衛生組織(WHO)實體瘤分類標準分類；②經根治性放療后局部或遠處轉移且不適合局部治療或已經遠處轉移；③ 局部或遠處轉移后未接受系統的化療；④美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)PS評分為0～1分，年齡>18歲，器官功能良好，白細胞計數>4×109·L-1，中性粒細胞計數 >2.0×109·L-1，血紅蛋白>90 g·L-1，血小板計數≥100×109·L-1，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)低于正常值上限的2.5倍，肌酐清除率>60 mL·min-1)；預計壽命 ≥12周；⑤根據實體瘤反應評價標準1.1版來測量病變的大小。

1.2構建藥物經濟學研究模型——Markov模型 以晚期鼻咽癌GP和FP化療患者為研究對象，根據晚期NPC患者疾病發展史，對該類患者的生存狀態分為：無進展狀態、進展狀態(包括復發或轉移)和死亡，建立Markov模型，各狀態之間根據相應的轉移概率進行自然轉歸。所有患者初始處于無進展狀態，使用GP或FP方案化療，經過1個循環周期，可以停留在PFS狀態，繼續原方案化療，直到化療6周期或不可耐受的毒副作用等原因停止化療，隨后進行隨訪；也可以進入進展狀態或死亡狀態，而處于進展狀態的患者，只在進展狀態和死亡狀態之間循環；進展后的患者可以接受化療或隨訪等，直到死亡。模型設定21 d為1個周期，模擬患者壽命為10年。根據設定的模型狀態，在TreeAge Pro軟件中，建立Markov模型樹，見圖1。

圖1 兩方案比較的Markov模型樹狀圖

1.3模型中各態之間的轉移概率 根據該三期臨床試驗數據，利用GetData Graph Digitizer和R語言軟件，對晚期鼻咽癌患者PFS和整體生存率(overall survival，OS)生存曲線進行Weibull模擬，計算各狀態之間的轉移概率，轉移概率計算公式[9]：

tp(tu) =1-exp{λ(t-u)γ-λtγ}

其中λ為尺度參數，γ為形狀參數，u表示模型循環周期，t表示模型周期的整數倍。晚期鼻咽癌患者生存曲線與臨床試驗報道的PFS和OS曲線模擬結果見表1。

表1 晚期鼻咽癌患者生存曲線 Weibull模擬參數

1.4成本和效用值 本研究從中國醫療衛生角度出發，收集的成本范圍包括直接醫療成本、不良反應處理成本、隨訪成本等，直接醫療成本包括藥費、治療費、住院費、檢查費、醫療服務費等，不包括隱形成本。根據中國人均體表面積1.72 m2計算相關藥品費用[10]，化療費用根據兩組給藥方案計算成本：GP化療，即吉西他濱1 g·(m2)-1靜脈滴注，第1天和第8天給藥，順鉑80 mg·(m2)-1，靜脈滴注，第1天給藥；FP化療，即氟尿嘧啶4 g·(m2)-1，連續靜脈輸注 96 h，順鉑80 mg·(m2)-1，靜脈滴注，第1天給藥；兩組化療均為每3周一次，最多行6周期化療，或直到疾病進展或死亡或出現不可耐受的毒副作用。為了預防順鉑引起的腎毒性，在順鉑給藥前1 d開始，連續3 d水化，在順鉑使用當天，給予呋塞米和甘露醇利尿，同時使用5-HT3阻斷劑、甲氧氯普胺、地塞米松預防化療所致惡心嘔吐的不良反應，不預防性使用重組人粒細胞刺激因子。當涉及到藥品使用時，模型假設所有藥品沒有浪費。

計算藥品不良反應治療相關成本時，本研究只計算兩組化療患者，發生3或4級的不良反應中，差異有統計學意義的不良反應，如中性粒細胞減少、血小板減少、口腔黏膜炎。

根據臨床試驗報道，兩組化療完成后未進展的患者，每2周隨訪一次，使用增強CT對腫瘤進展情況進行評估。GP組和FP組進展后接受后續化療的比例分別為41%和48%，兩組后續接受化療藥物包括多西他賽、紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱、白蛋白結合型紫杉醇、卡培他濱、S-1(替吉奧)，GP化療組和FP化療組使用這些后續化療方案的比例依次為5%和2%、22%和29%、4%和1%、1%和8%、6%和6%、3%和3%、1%和1%。成本和效應值均以0.03貼現。本研究所有成本和效用值數據及來源見表2，效用值以質量調整生命年(quality adjustment of life years，QALYs)表示。

1.5敏感度分析 為了探討模型中參數對結果的影響，本研究分別進行了一元敏感度分析和概率敏感度分析。一元敏感度分析考察單個參數，在±20%變化范圍內，對模型研究結果的影響；概率敏感度分析中，隨機抽樣1000，考察所有模型參數不確定性對結果的影響。模型中各參數基線值、變化范圍和分布情況見表2。

2 結果

2.1模型驗證與成本效果分析 本研究使用Weibull函數模擬晚期鼻咽癌患者PFS和OS生存曲線，見圖2，可看出，模擬曲線與該臨床試驗報道的生存曲線基本一致。

成本效果分析結果使用增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)衡量，由于我國沒有統一的成本效果研究閾值，故我國研究者均使用WHO推薦的方法進行成本效果分析[12，15]，即人均國內生產總值(gross domestic product，GDP)與ICER的比較來判斷是否具有成本效果優勢，當ICER<人均GDP時，增加的成本完全值得，方案極具成本-效果優勢，人均GDP3倍人均GDP時，增加的成本不值得，不具成本-效果優勢。據統計，2018年我國人均GDP為64 644 元[16]，那么模型設定193 932元為全國的意愿支付值(willingness to pay，WTP)閾值。結果見表3。本研究結果表明：GP方案與FP方案的ICER為98 180.97 元/QALYs，小于WTP值(193 932元)，即GP方案增加的成本可以接受，具有成本效果優勢。

2.2敏感度分析結果 一元敏感度分析結果(圖3)顯示，貼現率對模型的影響最大，其次是進展狀態效用值，但是在本研究的模型參數變化范圍內，ICER值始終<134 000元/QALYs，該值遠小于我國WTP閾值(193 932元/QALYs)。概率敏感度分析可接受曲線見圖4，結果顯示，隨著WTP值越高，GP方案具有成本效果優勢的概率越大，FP方案具有成本效果優勢的概率越小，當WTP值為193 932元/QALYs(我國3倍人均GDP)時，GP方案具有成本效果優勢的概率為70.2%。

3 討論

我國國家衛生健康委員會通過集中采購、醫療保險支付、合理用藥、研發創新等聯動措施針對抗癌藥品出臺一系列近期和遠期的政策[17]，以期能降低抗癌藥品的價格，降低腫瘤患者的醫療負擔。湖南省2017年開始執行藥品省際價格聯動[18]，不少抗癌藥品價格下降，其中進口藥吉西他濱2018年價格下降24.07 元/200 mg[19]。盡管GP方案治療晚期鼻咽癌患者的療效在臨床試驗中得到證實，但是，進口藥吉西他濱在政府采取有效措施降價后，其價格仍較高，使用時間為第1和第8天，這導致一次化療時間比FP方案長，估算其一個療程使用的費用是FP方案的5倍，那么GP方案是否優先使用是衛生決策者值得關注的問題。

在我國醫療資源有限的背景下，本研究從我國醫療衛生角度，評價GP方案與FP方案治療晚期鼻咽癌患者的藥物經濟學研究。研究結果表明，與FP方案比較，GP方案治療晚期鼻咽癌患者延長0.3 QALYs，但是費用增加34 292.68元，ICER為98 180.97元/QALYs，低于我國WTP值，GP方案與FP方案相比具有成本效果優勢。由于我國各省經濟發展不平衡，依據2017年我國各省3倍人均GDP情況，除了甘肅省(3倍人均GDP 85491元)外，其他省份均可認為GP方案具有較好成本效果[20]。

在藥物經濟學評價方法中，國內學者常常簡單比較兩方案的成本和效果[21]，但模型法能模擬疾病的自然發展歷程，為中國藥物經濟學評價指南的推薦方法。本研究和其他運用Markov模型進行成本效果研究一樣，存在一些局限性[13-14，22-23]。首先，模型研究時限是10年，其生存數據是使用Weibull模擬臨床試驗中的PFS和OS曲線，并外推，可能存在一些不確定性。其次，效用值并不是直接來源于該臨床試驗，也不是來源于中國人群的研究，因此可能存在一定的誤差。最后，成本分析中進展后的治療成本是根據臨床試驗數據計算的，且研究的不良反應成本只計算粒細胞減少、口腔黏膜炎和血小板減少的治療成本，這是因為藥物經濟學評價是計算不同研究方案間成本的差值，即增量成本，兩種治療方案間發生率差值較小的不良反應成本不會影響研究結論。最后的敏感性分析顯示，這些變量的變化對模型結果影響不大，結果穩定可靠。

表2 模型參數基線值、范圍和分布

圖2 GP和FP方案的OS和PFS曲線模擬圖

表3 成本效果研究結果

圖3 一元敏感度分析多倫多圖

圖4 概率敏感度分析可接受曲線圖

本研究結果顯示，在晚期鼻咽癌患者的治療中，與FP方案相比，GP方案具有成本效果優勢。在我國經濟發展相對欠佳的地方如西藏、新疆等偏遠地區，也是一個具有成本效果優勢的方案。本研究結果支持將吉西他濱納入國家基本藥物目錄，用于晚期鼻咽癌患者的治療。