5例患兒服用小劑量利奈唑胺問題的處置與分析*

彭靜，李思嬋，徐華

[華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院(武漢市婦幼保健院)藥學部，武漢 430016]

利奈唑胺是第一個應用于臨床的新型唑烷酮類抗生素，2000年在美國首次上市[1]。由于該藥作用機制獨特，與其他藥物無交叉耐藥性，在臨床對耐藥革蘭陽性菌感染的治療有一定優勢。利奈唑胺在美國被批準用于治療耐萬古霉素屎腸球菌感染、醫院內獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia,HAP)、社區獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)、非復雜性的皮膚及軟組織感染、復雜性的皮膚和軟組織感染(包括未并發骨髓炎的糖尿病足部感染)[2]。

在新生兒使用利奈唑胺抗感染過程中，如何精確口服利奈唑胺劑量，臨床醫生往往難于把握，臨床藥師運用藥學相關專業知識，科學合理地幫助臨床醫師解決患兒精確分劑量的實際問題。筆者對5例新生兒口服利奈唑胺抗感染治療實例進行分析，報道如下。

1 患兒口服利奈唑胺片相關問題的提出

1.1臨床資料 2017年8月1日—2019年4月1日，我院新生兒內科5例患兒欲使用口服利奈唑胺片劑，每次劑量10 mg·kg-1，q8h，抗感染治療。利奈唑胺片(商品名：斯沃，輝瑞制藥有限公司，注冊證號：H20060289，規格：每片600 mg)，患兒無法整片吞服。5例患兒資料見表1。

1.2存在問題 臨床藥師針對患兒情況，首先提出以下問題：患兒是否一定要使用利奈唑胺片治療(市場無液體制劑或更小劑量規格藥品供應，無可替代藥品，且可替代藥品亦無液體制劑或更小劑量規格)。上述5例患兒中4例為新生兒化膿性腦膜炎，前期抗感染治療有效，出院時復查腦脊液尚未完全恢復正常；另有1例患兒肺膿腫形成，給予美羅培南及萬古霉素治療7 d后病情有進展，改用利奈唑胺注射液治療22 d后患兒體溫恢復正常，復查胸部X線片及炎癥指標較前有明顯改善，但是患兒肺部CT提示雙肺肺炎并部分空腔形成。5例患兒均未達到停藥標準，后續選擇改用利奈唑胺口服序貫治療能為患兒減少治療費用，縮短住院時間，符合合理用藥應遵循的安全性、有效性、經濟性和適當性原則。目前國內市售的利奈唑胺制劑僅有片劑和注射劑。因此，上述患兒只能采用利奈唑胺片分劑量的方法來實現口服序貫治療。

表1 5例患兒臨床資料

2 利奈唑胺片分劑量的處置方法

2.1利奈唑胺片精確分劑量方案的提出 臨床藥師通過檢索相關文獻[3-13]，根據藥品的性質、患兒用藥特點和藥物經濟學原則，建議采用先分劈儲存，臨用時再固體藥品液體化的方法。例如，患兒每次服用利奈唑胺50 mg：采用切藥器分劈方法將藥片分成1/2片，采用遮光包裝袋密閉在15～30 ℃條件下保存，臨用時取出1/2片研磨成細鹽狀粉末后放入遮光瓶子中，然后分2次加入純化水共60 mL，加入第1份純化水后，用力振搖瓶子使瓶內粉末全部濕潤，再加入另一半純化水，用力振搖瓶子使溶液混合均勻。配制后每毫升混懸液內含利奈唑胺5 mg。服用前，振搖瓶子，使溶液混勻，使用10 mL一次性無菌溶藥注射器按比例抽取所需體積藥液，操作時應注意個人、器具、環境清潔衛生。配制的混懸液密閉后在15～30 ℃條件下保存，可供患兒服用6次，即2 d內使用，多余藥液可棄去。藥師、醫師和護士共同討論后認為上述方法是在權衡利弊的情況下最好的解決方案。

2.2利奈唑胺片精確分劑量的實施 與患兒家長充分溝通，并取得同意后，醫師按照患兒體質量換算用藥劑量，護士在臨床藥師指導下臨時調配口服溶液，臨床藥師在患兒住院治療期間及時評估療效，監測藥品不良反應，加強藥學監護。患兒出院時需繼續服用利奈唑胺片，對家長進行該藥物特殊使用和儲存方法說明及用藥教育。

2.3利奈唑胺片服藥問題解決的效果觀察 5例患兒按上述方法口服利奈唑胺片后病情好轉，服藥期間耐受性良好，未出現明顯不適反應。

3 討論

3.1利奈唑胺片是否適合分劈或者磨粉仍缺乏相關研究資料 利奈唑胺片為白色或類白色的薄膜衣片，橢圓形，長軸和短軸均>6 mm，且為非緩釋劑型。從藥劑學的角度分析，直徑>6 mm片劑，不管有無刻痕，切藥器的分劈效果優于其他分劈方法，盡量使用切藥器，但是1/4片或以下的劑量不推薦分劈[3-4]。與分劈藥片法比較，磨粉法能將藥品分隔更均勻，但是磨粉法又存在劑量準確度差、容易吸潮、穩定性不確定、交叉污染等風險。綜上所述，按照上述患兒的單次服藥用量需要將利奈唑胺片分成10～25份，不太適合直接使用分劈和磨粉的方法分劑量。

3.2利奈唑胺片分劑量方法的依據來源 固體藥品液體化作為兒童的給藥方式，可彌補固體藥品分劑量時存在的很多不足，因此被很多醫院采用，成為小兒藥品臨時調配的推薦方式[4]。目前，國內口服溶劑型藥品的臨時調配有兩種方法：①將藥片研磨成粉后放入量杯中，加入適量水制成溶液，按比例抽取所需體積藥液服用，該法適用于易溶于水且在水中穩定的藥物[7]；②對于不溶于水或微溶于水的藥品，通常需要加入助懸劑制備成混懸劑；同時可加入抗氧劑以增加穩定性，加入糖漿或其他矯味劑以改善口感，加入防腐劑以抑制微生物生長[5-6]。處方設計可以參考《英國藥典》《美國藥典》《馬丁代爾藥物大典》等權威書籍或可靠商業產品等。若沒有適宜的處方可供選擇，則需要藥師在可靠的科學原理基礎上設計、制作處方。制作處方時應主要注重考慮制劑的穩定性；制劑的存儲、包裝及有效期；制作過程中添加的賦形劑與藥物間的相互作用及潛在的毒性等[7-8]。筆者檢索文獻發現關于利奈唑胺口服溶劑型臨時調配的報道不多，僅獲知利奈唑胺具有水溶性[9]，在pH值為1～7.5、37 ℃時溶解度8 mg·mL-1[10]。利奈唑胺水溶液穩定性較差，在生產和存貯過程中不可避免出現有關物質增加的現象，儲存時間短[11]。在乳酸鈉、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和10%葡萄糖注射液中，25 ℃時，利奈唑胺的保質期為34 d。隨著pH值和溫度升高，穩定性會下降[12]。《美國藥典》指出臨時調配的不含防腐劑的藥物水溶液，如果沒有穩定性信息，溶液在密封、避光容器中，在冰箱中儲藏，時間可為14 d(易分解的原料藥或成分除外)[13]。因此為提高劑量準確度，確保溶液穩定性，建議采用先分劈儲存，臨用時再固體藥品液體化的方法。今后筆者將開展片劑臨時調配處方的研究，對處方的準確性、穩定性和制劑儲存條件、微生物污染以及藥動學和藥物不良反應進行深入研究，為兒童個性化用藥提供參考依據。

3.3片劑分劑量的無奈和解決措施 兒童是用藥的特殊群體，醫生需要根據兒童的體質量、年齡或體表面積計算給藥劑量，但由于適宜兒童的藥品規格缺乏，為滿足不同年齡段患兒需求，分劑量用藥在兒科臨床中不可避免[14-15]，特別是新生兒，其劑量甚至為成人劑量的幾十分之一。臨床藥師在新生兒內科常常被問及關于口服片劑分劑量的問題，由于片劑分劑量使用在我國藥品法規中并沒有作明確的說明，也沒有相關的操作規范可以參考，片劑分劑量往往是在權衡利大于弊時的無奈之舉。新生兒正處于生長發育旺盛期，各器官發育不完善，不論何種片劑分劑量方法在新生兒用藥中都存在風險，臨床應盡量避免使用需分劑量的口服片劑藥物，以確保兒童用藥安全有效。同時，國家應采取相應的激勵措施，促使藥品生產企業研發適合兒童，尤其是嬰幼兒的劑型；在藥品說明書中標明藥品是否可以分劑量或分劑量方法。