三痹湯聯合甲氨蝶呤+云克注射液治療對強直性脊柱炎患者疾病活動度及OPG/RANKL通路的影響

楚永杰，王猛，邱翔

(開封市人民醫院骨科，河南開封 475000)

強直性脊柱炎是以中軸關節和肌腱韌帶附著點慢性炎癥為主的全身性疾病[1]，發病年齡多集中于20～40歲，近年來呈年輕化的趨勢[2]。甲氨蝶呤(MTX)具有抑制免疫細胞增殖、復制和抗炎作用，可改善強直性脊柱炎的臨床癥狀，聯合锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液(云克注射液)和維生素D可顯著改善患者的骨代謝[3]。強直性脊柱炎屬中醫“痹病”范疇，又稱為“大僂病”，患者素體腎虛，寒邪深侵入骨，復感風寒濕三邪，壅塞經絡，久而為痹，臨床治療應益腎壯督治其本，蠲痹通絡治其標[4]。三痹湯源自《備急千金要方》之獨活寄生湯，是針對“風勝者為行痹、寒氣勝者為痛痹、濕氣勝者為著痹”之“三痹”而設立的方劑。鑒于此，本研究采用三痹湯聯合MTX+云克注射液治療強直性脊柱炎，旨在探討中西醫結合治療對患者疾病活動度及骨代謝的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年3月～2019年3月在本院就診的86例強直性脊柱炎患者作為研究對象，均符合相關西醫診斷標準[5]；同時，患者受潮、濕、寒后，腰骶部、頸背部板滯疼痛，低頭受限，遇冷則上述癥狀加重，舌質淡、苔薄白、脈沉弦緊而有力，符合其中醫診斷標準。納入標準：①符合西醫診斷標準和中醫辨證分型標準；②年齡18～49歲，性別不限；③病程≥3個月，本次就診處于活動期，AS活動指數≥4，停用腎上腺皮質激素、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等藥物≥1個月；④血常規、肝腎功能無異常；⑤患者對研究知情，并簽署知情同意書，研究經本院倫理委員會批準。排除標準：①合并類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等其他風濕性疾病者；②合并造血系統、肝腎系統、心腦血管系統等嚴重原發疾病者；③重度營養不良、妊娠期、哺乳期、備孕期、生育功能正常但拒絕避孕者；④合并結核、惡性腫瘤、嚴重感染、脊柱畸形晚期或殘廢患者；⑤對本次研究所用藥物過敏者。剔除標準：①患者不符合納入標準或存在排除標準，誤納入組者；②研究中途對藥物無法耐受，需要退出研究者；③依從性差，未按規定服藥，或在研究中途自行服用可影響結果判定藥物者；④強烈要求退出研究者；⑤失訪者。

采用隨機數字表法將86例患者分為對照組和觀察組各43例。對照組中，男37例，女6例；年齡19～48歲，平均(34.16±6.08)歲；病程6～24個月，平均(10.23±3.18)個月。觀察組中，男35例，女8例；年齡19～47歲，平均(34.86±6.12)歲；病程6～27個月，平均(10.83±3.48)個月。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方案

對照組接受常規治療，給予保肝、抗感染等治療，并補充一定的鈣劑，給予MTX(通化茂祥制藥有限公司，批準文號：國藥準字H22022674，規格：2.5 mg)10 mg/周，口服，每周1次；同時給予云克治療，A劑和B劑各支搖勻，加250 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/d。觀察組在對照組的基礎上給予三痹湯治療，方劑組成：防風、桂心、細辛、人參、白茯苓、當歸、白芍、甘草各30 g，川芎15 g，黃芪30 g，防己、白術、烏頭各15 g，水煎至200 mL，早晚2次分服，4周為一療程，兩組臨床干預3個療程后評估治療效果。

1.3 觀察指標

①治療前后采用Bath AS疾病功能指數(Bath ankylosing spondylitis functional index,BASFI)評估患者的身體功能狀況和日常活動能力，采用Bath AS活動指數(Bath ankylosing spondylitis disease activity index,BASDAI)評估患者的疾病活動度[6]；②治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測血清骨保護素(osteoprotegerin,OPG)、細胞核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of NF-KBLigand,RANKL)、25-(OH)D3、維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR)、骨特異性堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase,BALP)水平；④觀察兩組患者治療過程的不良反應發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0軟件進行統計學數據分析，計量資料采用均數±標準差表示，采用t檢驗，計數資料采用率或百分比表示，采用x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 OPG、RANKL水平

兩組患者治療前OPG、RANKL水平相比，差異均無統計學意義(P>0.05)；相較于治療前，兩組治療后的RANKL、OPG水平均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后OPG、RANKL水平變化

2.2 VDR、25-(OH)D3、BALP水平

兩組治療前VDR、25-(OH)D3、BALP水平相比，差異均無統計學意義(P>0.05)；相較于治療前，兩組治療后的VDR、25-(OH)D3、BALP水平均顯著升高(P<0.05)，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后VDR、25-(OH)D3、BALP水平變化

2.3 BASFI和BASDAI水平

兩組治療前的BASFI、BASDAI水平相比，差異均無統計學意義(P>0.05)；相較于治療前，兩組治療后的BASFI、BASDAI水平均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于同期對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組關節痛BASFI和BASDAI水平相比較(分)

2.4 不良反應

觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不良反應發生率相比較[例(%)]

3 討論

強直性脊柱炎患者常伴有全身骨質疏松，研究顯示，強直性脊柱炎并發骨質疏松的患病率為18.7%～62%[6]，骨質疏松所致骨折和畸形是強直性脊柱炎預后不良的重要因素，也是強直性脊柱炎致殘的重要原因，及時診治強直性脊柱炎患者合并的骨質疏松或骨量減少對于改善預后具有重要意義。強直性脊柱炎合并骨質疏松的機制目前尚未完全明確，多數學者認為其發病是機械因素、生化因素等多種因素綜合作用的結果。RANKL/OPG通路是骨重構的最終共同通路，RANKL在成骨細胞表達并由其分泌，RANKL與其受體RANK結合啟動信號傳導瀑布，增強破骨細胞活性并延長其生存時間，使骨吸收增強，引起骨形成減少和骨質疏松癥[7]。而OPG則可競爭性抑制RANKL，阻止破骨細胞活化，提高骨密度[8]。

多項研究顯示，強直性脊柱炎患者的RANKL活性增強，而OPG升高水平與RANKL呈正相關，其一致性升高可能是成骨細胞對細胞骨吸收活動增強的反應，OPG和RANKL一致性升高可部分解釋強直性脊柱炎同時存在骨質疏松和骨質硬化的現象[9-10]。MTX是葉酸還原酶抑制劑，具有抑制免疫細胞增殖、復制及其他抗炎作用，云克由亞甲基二膦酸與經氧化亞錫還原后的锝元素絡合而成，對礦化骨具有高度親和力，可選擇性作用于骨骼，抑制破骨細胞的激活和骨吸收，減緩炎癥造成的骨質破壞。本研究對照組采用MTX和云克治療，結果顯示，治療后患者骨代謝指標顯著改善，治療后的BASFI、BASDAI水平均顯著降低，與既往研究基本一致[3,11]。

中醫根據其臨床特征、病機特點及病情演變過程，將其歸于痹癥之“骨痹”、“腎痹”、“腰痹”等范疇，古人又稱為“竹節風”、“龜背風”等；近年來更有中醫學家提議將強直性脊柱炎稱之為“大僂”。中醫認為，強直性脊柱炎以腎虛督空、感受外邪、瘀血阻滯督脈為主，病機多因寒濕外襲、濕熱津淫、跌打損傷、瘀血阻絡、氣血運行不暢，或先天稟賦不足，腎精虧虛、骨脈失養所致，其肝腎虧虛，氣血不足，風寒濕痹阻是強直性脊柱炎的常見病機。

三痹湯是在祛風濕止痛補氣血名方“獨活寄生湯”的基礎上修改而成，獨活寄生湯中重用獨活為君藥，善治伏風、久痹，且性善下行，以祛下焦與筋骨間的風寒濕邪，臣以細辛、防風、秦艽、桂心共祛風寒濕邪，佐以桑寄生、杜仲、牛膝補益肝腎而強筋骨，當歸、川芎、地黃、白芍養血和血，人參、甘草、茯苓健脾益氣，全方以風寒濕邪為主，輔以補肝腎益氣血之品，邪正兼顧，扶正不留邪。本研究所用三痹方在原方中減去生地、牛膝、杜仲、續斷、秦艽、獨活，加入黃芪、防己、白術、烏頭以除風濕，合保元湯、四君子湯、建中湯、防己黃芪湯、防己茯苓湯、千金防己湯等于一體，參附、芪附、術附、桂附、真武等法俱在其中。三痹湯中以防風搜氣分之風，川芎搜血分之風，細辛搜骨髓之風，以附子之雄以回真陽，借烏頭之烈以祛痹邪，全方祛邪扶正，共用可使血氣足而風濕除，肝腎強而痹痛愈。

本研究顯示，觀察組治療后VDR、25-(OH)D3、BALP等骨代謝指標改善程度優于對照組，BASFI、BASDAI評分和血RANKL和OPG蛋白水平低于對照組，提示三痹湯聯合MTX治療強直性脊柱炎可減輕患者癥狀評分，改善骨代謝指標，OPG/RNAKL通路可能是其作用的重要機制。本研究結果顯示，觀察組不良反應發生率低于對照組，結果提示，三痹湯聯合MTX治療強直性脊柱炎可減少不良反應發生率，安全性良好。