地高辛血藥濃度監測結果及其影響因素回顧性分析

韋 余，歐水平，吳利利，龔 磊

(遵義醫科大學附屬醫院藥劑科，貴州 遵義 563003)

地高辛是最早治療心力衰竭(HF)的藥物，然而，盡管采用標準藥物療法，地高辛仍是持續出現HF癥狀患者的重要治療選擇[1]。目前地高辛的使用主要基于臨床經驗[2]，由于其治療窗比較窄，與其他藥物合用容易中毒，藥物代謝動力學(藥動學)個體間差異較大，因此地高辛的合理化應用有賴于精準的治療藥物監測(TDM)[3-4]。TDM又稱為臨床藥動學監測，是在藥物治療過程中測定血液或其他體液中的藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性間的關系，進而設計或調整給藥方案。TDM是用藥動學的方法對治療方案及藥效學進行綜合評價的重要手段，也是臨床個體用藥的重要根據[5]。在病理狀態下，藥物血清濃度受到監測方法、人口學特征、患者代謝差異等因素影響變化很大。本研究基于地高辛在病理狀態下人群中的代謝差異這一特點，回顧性分析本院2014—2018年63例患者地高辛的血藥濃度測定結果并確定影響因素，為改進該藥血藥濃度監測方法及個體化用藥提供數據支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2014—2018年服用地高辛片[(上海上藥信誼藥廠有限公司)0.125 mg，每天1次，連續服用7 d及以上]、血藥濃度監測資料完整的患者63例，年齡大于1個月至91歲，平均(43.34±35.28)歲。

1.2方法

1.2.1儀器與試劑 Siemens visa-E 全自動生化分析儀(德國西門子公司)，Heraeus Multifuge X3離心機(德國賀利氏公司)，XW-80A 旋渦混合儀(海門市其林貝爾儀器制造有限公司)，質控盒(美國Bio-RAD公司)，Siemens Antibody / Substrate試劑盒及Siemens Acid Enzyme試劑盒(德國西門子公司)。

1.2.2測定方法 采用均相酶免疫法(EMIT)測定。以離心半徑10 cm、 轉速5 000 r/min離心5 min分離血清。使用Viva-E血藥濃度分析儀測定患者地高辛的血藥濃度，全部操作按Viva-E分析系統標準操作規程進行。

1.2.3藥物中毒判斷方法 (1)厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀；(2)眩暈、頭痛等神經系統癥狀；(3)新的心律失常，用原有的心臟病變及其他原因不能解釋；(4)經停用地高辛或減量后心律失常得以緩解或者消失。符合(4)的同時符合(1)、(2)、(3)其中1條或1條以上者則判斷為地高辛中毒[6-7]。

2 結 果

2.1性別分布 納入研究接受地高辛治療的63例患者中，男30例(47.62%)，女33例(52.38%)，女性患者稍多于男性；63例患者平均血藥濃度為(0.97±1.23)μg/mL，女性患者平均血藥濃度[(1.12±1.44)μg/mL]也高于男性患者[(0.81±0.94)μg/mL]，但以性別為單因素進行方差分析，差異無統計學意義(F=0.979，P=0.326)。

2.2年齡分布 將患者分為5個年齡段進行分析，分別為大于1個月至3歲，>3～14、>14～18、>18～50、>50～91歲。不同年齡段患者地高辛血藥濃度的統計結果見表1、圖1。63例患者中，21例低齡(>1個月至3歲)患者地高辛平均血藥濃度總體偏低；4例大于18～50歲、34例大于50～91歲的患者平均血藥濃度處于有效血藥濃度范圍內的較高位置。以各年齡段患者的血藥濃度為單因素進行方差分析，結果顯示各年齡段患者的血藥濃度比較，差異無統計學意義(F=0.861，P=0.493)。

2.3血藥濃度測定結果分布情況 對 63例患者地高辛監測結果進行分析，達治療窗者(血藥濃度0.8～2.0 μg/mL)僅占25.40%，低于治療窗者(血藥濃度小于0.8 μg/mL)占65.08%，超治療窗者(血藥濃度大于2.0 μg/mL)占9.52%，三組之間平均血藥濃度比較，差異有明顯的統計學意義(F=125.4，P<0.000 1)，見表2。

表1 不同年齡段患者的地高辛血藥濃度統計結果(n=63)

圖1 地高辛血藥濃度與年齡的相關性

表2 患者地高辛血藥濃度測定結果分布(n=63)

2.4藥物中毒情況 地高辛中毒患者共6例(9.52%)，主要集中在大于50～91歲年齡段[5例(83.33%)]，其次是19～50歲年齡段1例(16.67%)，其他年齡段無中毒者，平均中毒年齡為(73±17)歲。

3 討 論

3.1性別對地高辛血藥濃度的影響 在性別方面，由于男性和女性之間的生理差異影響了藥物的藥效學和藥動學，女性患者地高辛的平均血藥濃度比男性高，與目前的已有文獻報道一致[4]。但這并不代表女性患者更易中毒。研究表明，女性患者地高辛的使用風險與男性無顯著性差異[8-9]，與本研究結論一致，提示性別對地高辛血藥濃度沒有顯著性影響。

3.2年齡對地高辛血藥濃度的影響 本研究納入的患者年齡跨度大，年齡大于1個月至91歲。不同年齡患者藥動學特征有明顯差異，故將患者分為5個年齡段進行分析，分別為大于1個月至3歲，>3～14、>14～18、>18～50、>50～91歲。之所以未成年患者分段較細，是因為未成年人器官與組織尚處于發育階段，因此藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄與成人及老人有著很大的區別。本研究也表明患者年齡與地高辛血藥濃度呈現一定的相關性，隨著年齡的增加，地高辛的血藥濃度也基本增大。可能原因：(1)老年人的心肌組織退化，Na+-K+-ATP酶活性降低，對地高辛的敏感性增強，使血藥濃度增加。(2)老年人骨骼肌減少，與地高辛的結合相對減少使外周血藥濃度增高。(3)老年患者腎血流量減少，腎小球濾過率降低，腎排泄功能降低，而地高辛為經腎排泄的藥物，故使地高辛的清除率降低，在體內易蓄積而中毒[10-11]。而嬰兒及兒童血藥濃度相對于老人偏低的原因可能是因為嬰兒及兒童對地高辛的敏感性比成年人低，且地高辛片劑口服給藥主要是在小腸被動轉運吸收，而嬰兒及兒童的胃腸功能發育尚未完善，故對藥物吸收的程度就有明顯的個體差異[12]。這就提示臨床應結合生理因素的改變，調整地高辛的給藥時間和用量。

3.3血藥濃度-療效-毒性的關系 在63例患者中，低于治療窗(<0.8 μg/mL)者41例，占65.08%，均未出現中毒癥狀，其中15例HF緩解，效果明顯，其他患者效果不明顯，可能需調高劑量才有效；有16例患者達到治療窗，血藥濃度在有效范圍(0.8～2.0 μg/mL)內，僅占25.40%，未出現中毒癥狀；超治療窗(>2.0 μg/mL)者6例，占9.52%，均出現中毒癥狀，而且集中于大于50～91歲的年齡段(老年人更應慎用)。地高辛治療窗窄，中毒量與治療量有重疊，存在較大的個體差異(如藥物敏感性、HF程度、生理情況等)，故血藥濃度值與療效及毒性的關系可以總結為：對于血藥濃度小于0.8 μg/mL時，大部分患者都沒有達到理想療效；當血藥濃度在 0.8～2.0 μg/mL，大多數患者的病情都能得到控制，療效相對穩定；當血藥濃度大于2.0 μg/mL，中毒患者明顯增多。故地高辛的血藥濃度應基本控制在0.8～2.0 μg/mL時，可保證用藥的安全性和有效性。

3.4其他影響因素 本次血藥濃度測定結果分析收集的為年齡、性別、有無中毒癥狀等信息完整的患者數據，而信息不完整的患者數據全部舍棄，這導致分析例數偏少，也造成結果分析出現偏差。這也提示醫生在開具血藥濃度監測申請單時應規范患者基本信息，這樣才能方便藥師對信息的綜合利用，促進血藥濃度監測工作的順利開展。在臨床治療中，同一藥物在用法、用量和給藥途徑相同的情況下，不同患者也會出現不同治療效果，表現為療效顯著，沒有療效，甚至出現中毒反應，其原因可能與個體差異對藥物的體內過程造成的影響有關。地高辛血藥濃度的影響因素較多，主要受生理、病理、聯合用藥、采血時間及對醫囑的遵從性等影響。本文所涉及病理因素和聯合用藥有限，但大多數患者病理因素較復雜，影響因素較多[13]，患者在不同病理情況下血藥濃度存在顯著差異，聯合用藥的種類也較多。據報道，聯用中藥新藥治療HF的患者，地高辛血藥濃度顯著提高[14]。故開展地高辛血藥濃度監測非常有必要，對臨床個體化治療方案的擬定具有重要的參考價值，可以依據監測結果，并綜合患者的年齡、生理情況、病理情況等調節地高辛的給藥時間和劑量，從而保證用藥的安全、有效。