炎癥相關因子對血管性癡呆患者繼發癲癇的影響及預測價值分析

許超 王鵬 陳育松 李冬輝 周穎 任倜

血管性癡呆（vascular dementia,VaD）是由腦梗死、腦出血等腦區低灌注疾病所致的嚴重認知功能障礙綜合征。隨著國內老齡化不斷增加，腦血管意外事件發生率逐年增加，VaD 患者數量也逐年增加，且部分患者出現繼發癲癇[1-2]。繼發癲癇是一種特殊的癲癇類型，抗癲癇藥物對其治療效果欠佳，積極去除原發疾病是根治疾病的最佳方法[3]。VaD 患者癲癇癥狀可反復發作，若不能有效控制可使VaD患者癡呆癥狀加重，明確繼發癲癇出現的危險因素并積極尋找早期預測因子，對疾病的早期干預、預后改善等具有重要意義。不少研究證實炎癥參與了VaD 的發生、發展過程[4]，但其在VaD 繼發癲癇中的作用研究少有報道。本研究分析VaD 繼發癲癇患者血清腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）水平對血管性癡呆患者繼發癲癇的影響及預測價值，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016 年9 月至2018 年9 月長興縣人民醫院收治的VaD 患者120 例，VaD 診斷標準參照中國醫師協會神經內科分會認知障礙專業委員會制定的《2019 年中國血管性認知障礙診治指南》[5]。患者出院后進行隨訪，隨訪時間截至2019 年9 月1日。根據隨訪結束時是否繼發癲癇，將患者分為單純VaD 組98 例、繼發癲癇組22 例。納入標準：（1）符合繼發癲癇診斷標準：屬于癲癇局限性發作，腦電圖出現彌漫性節律性慢活動為主的改變，存在癇樣放電，且既往無癲癇病史及家族史；（2）心肝腎功能基本正常；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）合并顱內感染、脫髓鞘疾病等非血管因素所致認知功能損傷；（2）合并其他嚴重疾病導致無法配合相關檢查完成；（3）合并甲狀腺功能減退癥、嚴重自身免疫性疾病、結締組織病等可能導致檢查結果出現異常改變的情況；（4）酗酒、藥物成癮史。所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集并比較兩組患者的臨床資料，包括性別、年齡、文化程度、合并癥（高血壓、糖尿病、冠心?。?、生活習慣（吸煙、飲酒）、病灶位置、病灶面積、美國國立衛生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）評分。

1.2.2 血清TNF-α、IL-1β 水平測定 所有患者采集清晨空腹外周靜脈血5 mL，采用美國BD 公司BD FACSCanto Ⅱ流式細胞分析儀檢測，分離血清后測定TNF-α、IL-1β 水平。

1.3 統計學處理 采用SPSS19.0 統計軟件，計量資料以表示，比較采用t 檢驗；計數資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗。影響因素分析采用單因素、多因素logistic 回歸。采用ROC 曲線分析炎癥因子對繼發性癲癇的預測價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 見表1。

由表1 可見，兩組患者病灶位置、病灶面積、NIHSS 評分比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。與單純VaD 組比較，繼發癲癇組出現在皮質的病灶較少，病灶面積也較?。≒＜0.05）。兩組性別、年齡、文化程度、合并癥、生活習慣的分布差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者血清TNF-α、IL-1β 水平比較 見表2。

由表2 可見，繼發癲癇組患者血清TNF-α、IL-1β 的水平高于單純VaD 組，差異均有統計學意義（均P＜0.01）。

2.3 影響VaD 患者繼發癲癇的多因素分析 見表3。

由表3 可見，將表1、表2 中差異有統計學意義的因素賦值作為自變量進行logistic 回歸分析，病灶位于皮質下、病灶面積較大、NIHSS 評分較高、血清TNF-α 及IL-1β 水平較高是VaD 患者繼發癲癇的獨立危險因素（均P＜0.05）。

2.4 血清TNF-α、IL-1β 水平對VaD 患者繼發癲癇的預測價值 見圖1。

由圖1 可見，血清TNF-α、IL-1β 預測VaD 患者繼發癲癇的截斷值分別為9.32 pg/mL、7.495 pg/mL，相應的AUC 分別為0.812（95%CI：0.719～0.905）、0.820（95%CI：0.703～0.899），對應的靈敏度、特異度分別為77.27%、73.47%，72.73%、83.67%。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組血清TNF-α、IL-1β 水平比較（pg/mL）

表3 影響VaD 患者繼發癲癇的多因素分析

圖1 血清TNF-α、IL-1β 水平預測VaD 患者繼發癲癇的ROC 曲線（TNF-α 為腫瘤壞死因子-α，IL-1β 為白介素-1β）

3 討論

繼發癲癇是VaD 患者病情嚴重、預后不佳的重要原因之一，Imfeld 等[6]研究顯示癲癇發作或癲癇在VaD 患者中較無癡呆患者更常見，而目前國內對VaD 繼發癲癇的研究尚不多。Du 等[7]研究指出，針刺可抑制txnip 相關的氧化應激和炎癥從而減輕VaD大鼠的認知障礙；陳粵瑛等[8]研究顯示炎癥因子可能通過誘導神經細胞損傷、凋亡，誘發腦白質病變等促進VaD 發生、發展。以上研究結果均提示炎癥在VaD 發病中扮演重要角色，推測其在VaD 激發癲癇中可能也發揮一定作用，本文以此為切入點展開研究。

有研究指出高血壓、糖尿病等心腦血管疾病危險因素使機體長期處于微炎癥狀態，是誘發腦卒中等發生的獨立危險因素之一，也最終增加VaD 風險[9-11]。TNF-α、IL-1β 均是最具代表性的炎癥因子，Liu 等[12]研究指出VaD 患者存在Th1/Th2 失衡及TNF-α 表達增加；Guo 等[13]研究證實IL-1β 可促進海馬細胞凋亡并影響VaD 大鼠的學習能力。本研究中繼發癲癇組患者血清TNF-α、IL-1β 的水平較單純VaD 患者有明顯提升，初步說明VaD 繼發癲癇患者存在一定全身炎癥狀態。單因素分析發現，繼發癲癇患者的病灶位置、病灶面積、NIHSS 評分與單純VaD 患者存在明顯差異，其中繼發癲癇患者病灶位于皮質下、病灶面積＞50 mm2的比例及NIHSS評分較高。logistic 回歸分析最終證實病灶位于皮質下、病灶面積較大、NIHSS 評分較高、血清TNF-α及IL-1β 水平較高是VaD 患者繼發癲癇的獨立危險因素。腦卒中皮質下病灶一般經檢查可發現皮質區域也存在缺血現象，可能是癲癇發生率較高的原因；病灶面積擴大患者神經功能損傷程度加重，可降低神經元胞膜穩定性并導致過度去極化、促使癲癇發作；NIHSS 評分值與神經損傷程度密切相關，而神經損傷較重者發生癲癇概率增加[14-15]。TNF-α、IL-1β 可活化小膠質細胞并損傷神經元，同時可能參與細胞程序性壞死途徑啟動，導致海馬區神經細胞死亡及認知功能障礙[16-17]，TNF-α、IL-1β 對神經損害的加重作用可能間接促使癲癇發生，但關于其具體機制尚無定論，有待后續更多基礎研究明確。

VaD 患者癲癇一旦發作，其認知功能可能出現進行性下降，故在尋找癲癇發生危險因素之外，篩查易感人群并進行早期干預是從根源上減少繼發癲癇病例的方法。ROC 曲線顯示，TNF-α、IL-1β 水平預測繼發癲癇的截斷值分別為9.32 pg/mL、7.495 pg/mL，相應的AUC 分別為0.812（95%CI：0.719～0.905）、0.820（95%CI：0.703～0.899），對應的靈敏度、特異度分別為77.27%、73.47%，72.73%、83.67%，上述結果提示早期檢測TNF-α、IL-1β 水平對VaD 繼發癲癇具有早期預測價值，可能在未來該病早期篩查中發揮重要作用。

綜上所述，炎癥因子TNF-α、IL-1β 水平增加是VaD 繼發癲癇的獨立危險因素，且在疾病的早期預測方面具有肯定作用，可能在未來VaD 患者繼發癲癇風險評估及早期干預中發揮重要作用。需要說明的是病灶面積大小區間尚無統一標準，相關文獻較少，筆者依據臨床觀察選中（≤50 mm2，＞50 mm2）區間，將在后續研究中進一步予以合理劃分。本研究納入比例數有限，可能使數據產生一定偏倚，有待后續大樣本研究的進一步開展。