秋水仙堿對心臟外科手術后心房顫動影響的Meta 分析

王勝凱 邢楊波 周妍 孫勇 徐步云 郭航遠

術后心房顫動（postoperative atrial fibrillation，POAF）是心臟外科手術的一種常見并發癥。25%～40%的冠狀動脈搭橋術（coronary artery bypass graft，CABG）、50%～60%的心臟瓣膜手術患者會發生POAF[1-3]。POAF 與臨床常見的非瓣膜性心房顫動有所不同，大多發生在住院期間，通常持續時間短暫，可自行緩解，很少發展成慢性心房顫動[4-5]。研究發現POAF 會增加手術患者的腦卒中及死亡風險，延長住院時間和增加醫保費用[4，6-8]。POAF 的發生可能涉及多種因素，包括：（1）心臟外科手術創傷產生的致心律失常結構基礎（折返或異位活動）；（2）心包炎癥；（3）兒茶酚胺過量釋放；（4）交感神經興奮性增加[3，9]。許多研究評估了預防和治療POAF 的策略，包括給予抗心律失常藥物、控制心率藥物、抗炎藥物等[9-11]，其中抗心律失常藥物中，目前指南推薦應用β 受體阻滯劑類（Ⅰa 類推薦），胺碘酮可預防性用于高風險患者（Ⅱa 類推薦）。而秋水仙堿因為同時具有抗炎和抗交感的作用，也可能會成為一種合理的治療選擇[12]。有研究顯示，秋水仙堿能降低肺靜脈隔離射頻導管消融術后的早期心房顫動復發[13]，但也可能存在藥物治療濃度范圍窄、胃腸道不良反應較多等不足之處[14]。本研究旨在分析秋水仙堿對成年人心臟外科手術后發生心房顫動的影響，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 搜索Pubmed、ClinicalTrial.gov、CENTRAL databases、中國知網、萬方醫學網，截至2019 年12 月31 日。在Pubmed 中檢索的關鍵詞為：atrial fibrillation、Afib、AF、atrial、supraventricular tachycardia、arrhythmia 和colchicine。其他英文數據庫只用colchicine 搜索。中文數據庫關鍵詞包括秋水仙堿、心房顫動（“房顫”“心房纖維性顫動”）、心房撲動（“房撲”）。語言限定為英文和中文。由兩名研究者獨立進行文獻篩選，首先通過題目和摘要內容進行初步篩選，獲得原文后按照納入標準進行選擇。納入標準：（1）隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）預防性應用秋水仙堿和安慰劑（或常規處理）的對比分析。常規處理措施包括應用β 受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）等藥物；（3）施行了心臟外科手術，且術前為竇性心律。心臟外科手術包括CABG、瓣膜置換手術、主動脈瓣手術以及上述手術的聯合手術。（4）報道了POAF。不限制秋水仙堿采用的劑量和給藥方式，但是剔除以下幾種情況：心內介入手術（如心房顫動肺靜脈隔離射頻消融術、左心耳封堵術）、心包炎、心包切開術后綜合征。篩選文獻過程中發生不同觀點時由兩名研究者討論協商一致。

1.2 數據提取 兩名研究者采用數據提取表獨立收集信息。提取每篇文獻的人口特征、設計方法、治療方法和研究結果，并進一步查閱研究設計的詳細備案[15-16]。主要終點事件為POAF 發生率的相對危險度（RR），二級終點事件為藥物相關不良反應和嚴重不良事件（死亡和腦卒中）。藥物相關不良反應包括：消化道不適（食欲減退、腹瀉、惡心、胃痛、腹痛和嘔吐），脫發，肝毒性，肌肉毒性，術后感染和骨髓毒性[11，17-19]。

1.3 偏倚風險 評估研究的設計、實施、分析和發表等階段的瑕疵[20]，查閱研究初始注冊信息和設計方案以進行質量評價[15，21]。根據Cochrane 文獻質量評價方法，參照條目包括：（1）生成隨機序列的方法是否合理；（2）是否實行了分配隱藏；（3）對患者、工作人員及結果評估是否采用盲法；（4）結果數據是否不完整：研究者報道的POAF 數據是否完整，包括患者的丟失情況，統計分析是否排除了部分患者；（5）是否選擇了報道部分結果；（6）報道的結果與研究方案預設的是否一致[22]。

1.4 統計學處理 采用Review Manager software 5.3 統計軟件。計量資料以表示，計數資料以百分率表示，合并效應量比較采用RR 及95%CI 表示，合并RR 采用隨機效應模型[23]。異質性檢驗采用Cochrane Q 統計[22]，異質程度采用I2統計[24]，I2值≤25%為低異質性、＞75%為高異質性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索流程及結果 見圖1。

圖1 檢索流程及結果

2.2 納入研究的特征 見表1。

表1 納入研究的特征

由表1 可見，4 項研究共包含1 196 例患者，其中秋水仙堿組599 例，對照組597 例。研究中秋水仙堿的維持劑量均為0.5 mg，2 次/d（體重＜70 kg劑量減半）；但是啟動藥物時間、負荷劑量、用藥持續時間均有所不同。秋水仙堿應用時間在END-AF 2016 研究中為整個住院期間，在COPPS 2011、COPPS-2 2014 研究中為1 個月。隨訪時間為1～3個月。Zarpelon 2015 研究全部為CABG 患者，另外3項研究包含心臟瓣膜手術和CABG 患者。

2.3 納入文獻質量評價 見表2。

由表2 可見，4 項研究均采用隨機分組，但僅COPPS 2011、COPPS-2 2014 兩項研究提供了分配隱藏的具體細節且采用雙盲；END-AF 2016、Zarpelon 2015 具體分配隱藏細節未提供，研究結果是開放的。4 項研究均報告數據完整。在COPPS 2011研究中，POAF 的發生率不是預設終點，其他3 項研究均設定了POAF 發生率為一級或二級終點事件。

2.4 POAF 發生率 見圖2。

由圖2 可見，秋水仙堿組POAF 發生率為19%（112/599），對照組為26%（156/597）；秋水仙堿組的POAF 發生率相比對照組降低約27%（RR=0.73，95%CI：0.60～0.90，P＜0.01，I2=0%）。

2.5 藥物不良反應 4 項研究均報道了藥物不良反應，其 中COPPS 2011、COPPS-2 2014、END-AF 2016 研究報道了胃腸道不良反應和非胃腸道不良反應，而Zarpelon 2015 研究僅報道了術后感染的發生率。藥物不良反應見圖3-5。

表2 納入文獻質量評價

圖2 兩組患者POAF 發生率比較的森林圖

圖3 兩組患者藥物不良反應比較的森林圖

由圖3 可見，秋水仙堿組藥物不良反應發生率為21%（126/599），而對照組為8%（49/597）。與對照組比較，秋水仙堿組藥物不良反應發生率增加（RR=2.52，95%CI：1.62～3.93，P＜0.01，I2=46%）。

由圖4、5 可見，藥物不良反應中，主要為胃腸道不良反應。進一步的亞組分析顯示，秋水仙堿組的胃腸道不良反應發生率[14%（126/599）] 高于對照組[5%（29/597）]（RR=2.87，95% CI：1.77 ～4.64，P ＜0.01，I2=27%）；而非胃腸道不良反應兩組比較[7%（40/599）比3%（20/597）] 差異無統計學意義（RR=1.92，95%CI：0.98～3.75，P＞0.06，I2=29%）。

圖4 兩組患者胃腸道不良反應比較的森林圖

圖5 兩組患者非胃腸道不良反應比較的森林圖

2.6 嚴重不良結果事件 見圖6。

圖6 嚴重不良結果事件

由圖6 可見，4 項研究均報道了嚴重不良結果事件，其中COPPS 2011、COPPS-2 2014、Zarpelon 2015 報道了死亡和腦卒中例數，而END-AF 2016僅報道了死亡病例。總體的嚴重不良結果事件發生率較低，秋水仙堿組、對照組[3%（19/599）比3%（19/597）] 差異無統計學意義（RR=0.96，95%CI：0.48～1.95，P＞0.05，I2=12%）。

3 討論

本Meta 分析結果顯示，秋水仙堿能夠降低POAF 發生，且不會增加死亡和腦卒中的風險，但藥物不良反應，主要為胃腸道不良反應有明顯增加。此前的Meta 分析，由于限定條件較少，產生的結果模棱兩可。Hemkens 等[25]的Meta 分析包含了39 項RCT 4 992 例患者，進行了至少6 個月的隨訪，結果顯示，秋水仙堿沒有降低全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭和腦卒中等事件，但也沒有增加總體的不良事件，僅僅對減少心肌梗死發生有益（RR=0.28，95%CI：0.07～0.57）。Wang 等[26]的Meta 分析得出結論：秋水仙堿治療對POAF 沒有作用，但是，其選擇的一項研究包含了心包積液的患者，并且入選研究啟動秋水仙堿治療的時間點差異明顯。由于POAF 通常發生于外科術后第1 周，所以合并這些啟動治療時間差異明顯的研究結果可能導致特異性欠佳[27]。同樣，如果Meta 分析合并不同的疾病和不同的干預方式，也可能會混淆秋水仙堿的效果，如合并肺靜脈隔離術后再發心房顫動和外科術后的POAF[28-29]。

本文采用的限定標準相較于之前的Meta 分析更有特異性。例如評價秋水仙堿在特定幾個方面的潛在益處：限定的時間范圍、特異的損傷和特定的治療結果，即應用秋水仙堿是否對成年人心臟外科手術后早期心房顫動的發生有影響，從而降低混淆因素的影響，更有可能確定秋水仙堿預防POAF 的有效性。經過秋水仙堿治療，POAF 從26%（156/597）降至19%（112/599）。4 項研究降低POAF 的比例從19%到46%，3 項研究（COPPS-2 2014，END-AF 2016、Zarpelon 2015）得出POAF 差異無統計學意義，但合并效應量顯示秋水仙堿降低POAF 的差異有統計學意義。

許多的方法已經用于控制心源性POAF，但推薦級別和證據水平各不相同[27，29]。其中，β 受體阻滯劑為首要推薦[30]。在本Meta 分析中，有3 項研究β受體阻滯劑的應用比例超過50%，包括治療組和對照組[17-19]，因此，觀察到的秋水仙堿保護作用也可能有部分β 受體阻滯劑的有益作用。僅2 項研究（COPPS 2011、COPPS-2 2014 研究）報道了應用胺碘酮的數據，但未發現有何影響。

3 項研究提供了胃腸道不良反應的數據，顯示秋水仙堿增加了胃腸道不良反應（RR=2.87，95%CI：1.77～4.64）。秋水仙堿會增加胃腸道不良反應對臨床實踐有重要意義，尤其對于既往有胃腸道疾病史的患者，胃腸道不良反應常常會導致停用秋水仙堿，治療中斷。另外，Zarpelon 2015 研究報道術后感染在秋水仙堿組增加約3 倍[19]。考慮到秋水仙堿對機體免疫反應的影響，以及它的抗炎特性可能影響傷口愈合，可能會增加外科術后感染的發生，但仍需要更多的證據。未發現秋水仙堿會引起嚴重不良事件（腦卒中和死亡）。總之，秋水仙堿治療POAF，不會增加嚴重不良事件，但增加了胃腸道不良反應。

本研究結果顯示，偏倚分析不大可能影響本文結論。兩項RCT 雖然采用的是開放性研究設計，工作人員和患者知曉治療分配方法，但心房顫動的判定是客觀的，需通過動態心電圖或心電圖記錄。對于不良反應如胃腸道不良反應，患者的主觀判斷可能會受影響從而產生偏倚。由于僅篩選出4 項研究，這不足以應用漏斗圖評估發表偏倚。雖然如此，這些研究的關注點在于秋水仙堿對心房顫動的效應（無論有害或有益），因此陰性結論受到發表偏倚的影響也是有限的。此外，CABG 的比例增加時，秋水仙堿的治療效果也隨之增強。這種秋水仙堿對不同心臟外科手術的效果差異需要更多的研究來證實。

綜上所述，本Meta 分析發現秋水仙堿能夠降低心臟外科POAF，所以秋水仙堿也可以作為目前術后推薦應用的β 受體阻滯劑的一種補充策略。進一步的研究應針對優化秋水仙堿治療以最小化胃腸道不良反應及區分特定的人群以得到最大的治療益處。