核素檢查聯合心肌活檢、基因檢測確診ATTRm 型心臟淀粉樣變1 例

劉潘虹 馬群超 王卓 朱虹 占宏偉 李金范 王麗華 王啟苑 潘小宏

患者男性，68 歲。因“反復胸悶氣促2 年余”于2020 年9 月收住浙江大學醫學院附屬第二醫院。2018 年11 月因“反復胸悶”至當地三甲醫院住院治療，治療期間超聲心動圖提示室間隔局部增厚，心肌異常回聲，各瓣膜增厚，未進一步查找病因，對癥治療后出院。之后胸悶氣促加劇，勞累后明顯，伴雙下肢麻木、乏力納差，逐漸消瘦。2019 年7 至9 月輾轉就診于多所三甲醫院，多次復查超聲心動圖提示心肌增厚，浸潤性心肌病不除外，完善骨髓穿刺、腹壁脂肪活檢及心肌活檢均未確診。外院診療期間患者自感胸悶較前明顯加重，并出現腹瀉癥狀。至2020年6 月，患者體重下降10 kg。入院體檢：血壓89/45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），兩肺呼吸音清，未聞及啰音，心率70 次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及明顯雜音，雙下肢中度凹陷性浮腫。輔助檢查：入院后查氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）2 688 pg/mL，肌鈣蛋白T（cTnT）0.065 ng/mL。血游離輕鏈、血尿免疫固定電泳陰性。心電圖（圖1）示竇性心律，肢體導聯低電壓，前壁R 波遞增不足。超聲心動圖（圖2，封三）提示：二尖瓣、房間隔增厚，左心房增大，左心室對稱性增厚（舒張末期厚度：室間隔1.34 cm，左心室后壁1.36 cm，右心室游離壁0.71 cm），可見顆粒狀強回聲點，少量心包積液，左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）64.8%，二維斑點追蹤示左心室心尖部收縮功能保留，基底段收縮功能減退。肌電圖提示四肢對稱性多發性感覺運動性周圍神經病，軸索病變繼發脫髓鞘病變。心臟磁共振增強掃描（圖3）顯示廣泛心肌延遲強化。锝（99mTc）焦磷酸鹽心肌顯像（圖4，封三）視覺分級3 分，H/L 比值2.0。由上述檢查高度懷疑為轉甲狀腺素蛋白心肌淀粉樣變（transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM），遂行心肌活檢術，于室間隔右側面鉗取心肌組織5 塊，分別經多聚甲醛及戊二醛固定標本送檢。剛果紅染色后在偏振光顯微鏡下呈蘋果綠雙折射。電鏡下（圖5，封三）可見心肌組織間質和血管壁大量淀粉樣纖維沉積，直徑8～12nm，僵硬無分支，排列紊亂。免疫電鏡檢查（圖6，封三）顯示TTR陽性。質譜分析（圖7）TTR 相對豐度最高，確診分型為ATTR 型。基因測序（圖8，封三）提示突變位點為c.349G＞T，p.Ala117Ser。最終診斷：遺傳性轉甲狀腺素蛋白心肌淀粉樣變（mutant transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTRm-CM）射血分數保留性心力衰竭，多發性運動性周圍神經病。患者經二氟尼柳、呋塞米、安體舒通等藥物治療后，好轉出院。

圖1 患者的心電圖

圖2 患者的超聲心動圖（A：超聲心動圖；B：二維斑點追蹤超聲心動圖）

圖3 患者的心臟磁共振增強掃描

圖4 患者的心肌顯像

圖5 電鏡下患者的心肌組織病理圖

圖6 免疫電鏡下患者的心肌組織

圖7 患者的質譜分析圖

圖8 患者的基因檢測

討論淀粉樣變是一類由于蛋白質異常折疊形成淀粉樣物質沉積于多個組織器官并造成功能障礙的系統性疾病，當累積心臟時稱為心肌淀粉樣變，可分為輕鏈型（AL-CM）和ATTR-CM，其中ATTR-CM根據有無基因突變分為遺傳型（ATTRm-CM）和野生型（ATTRwt-CM），前者可找到突變基因。患者常有典型心力衰竭癥狀，如胸悶、呼吸困難、水腫等。心外表現有助于心肌淀粉樣變早期診斷。本例患者出現了腹瀉、低血壓、舌體增大、周圍神經病等心外受累的癥狀體征。作為一種罕見病，心肌淀粉樣變的臨床表現常不具有特征性，存在誤診率及漏診率高的問題，診斷難度較大。

除外臨床表現，診斷心肌淀粉樣變需要聯合多種輔助檢查手段。心電圖可提供一定線索，特別是當患者存在與室壁增厚不匹配的肢體導聯低電壓。經胸超聲心動圖對早期篩查心肌淀粉樣變非常重要。常見的超聲心動圖表現有心室增厚、心肌顆粒狀回聲增強等。此外斑點追蹤檢測若存在左心室縱向收縮應變心尖保留現象，則為較特征性的表現，有助于鑒別心肌淀粉樣變與其他室壁增厚的疾病。心臟磁共振對于診斷心臟淀粉樣變性非常有價值[1]。常見的表現包括釓對比劑延遲強化顯像（gadoliniumbased contrast agent delayed imaging，LGE），但無法有效區分AL-CM 和ATTR-CM。血游離輕鏈、血尿免疫固定電泳、骨髓涂片活檢等檢查有助于AL-CM診斷。此外99mTc 焦磷酸鹽心肌顯像對于診斷ATTR-CM 的靈敏度及特異度均非常高，加拿大心血管學會及美國心臟協會等相關指南已納入心肌淀粉樣變診斷流程[2-3]。

心肌活檢是診斷心肌淀粉樣變的金標準。當無創檢查無法確診而臨床表現高度疑似時應進行心肌活檢。淀粉樣變心肌標本經剛果紅染色在偏振光顯微鏡下呈蘋果綠雙折射，這是心肌淀粉樣變的特征性表現[4]。免疫組化、免疫電鏡及質譜分析有助于AL-CM 和ATTR-CM 的鑒別。

基因檢測可進一步區分ATTRm 和ATTRwt 亞型。迄今已發現多個TTR 基因突變位點，如Val112Ile（pV142I）突變是淀粉樣變累及心臟的最常見類型，而Val30Met（pV50M）突變是累及神經系統最常見的類型，其他已知基因突變包括Thr60Ala（pT80A）、Leu111Met、Ile68Leu[5-6]。p.Ala117Ser 突變在國內目前僅有家族性淀粉樣多神經病的個案報道[7]，鮮有p.Ala117Ser 相關ATTRm 心肌淀粉樣變的報道。

心肌淀粉樣變患者預后通常不佳，目前治療方法尚不能減少已沉積淀粉樣蛋白對心肌的損害，因此早期發現與診斷尤為重要。本例患者診療經過復雜，筆者團隊運用多種無創及有創心肌檢查，最終明確患者診斷，希望該病例報道能為心肌淀粉樣變的診斷提供經驗。