短期口服胺碘酮致尖端扭轉型室性心動過速1 例

杜一鵬 歐陽虹 卜彤 區碧如 陸冬曉 潘秀娣 曾昭華

患者男性，59 歲，因“反復胸悶，浮腫4 個月余，再發并加重3 d”于2016 年8 月入院。既往發現2型糖尿病4 個月余，口服二甲雙胍、阿卡波糖控制血糖，監測血糖理想。有酗酒史10 余年。入院體檢：血壓110/92 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率143次/min，心房顫動心律，心界不大，各瓣膜區未聞及明顯病理及生理性雜音。腹部體征陰性，雙下肢輕-中度浮腫。入院心電圖檢查（圖1）示：快速型心房顫動，心率143 次/min，QT/QTc=298/461 ms，ST-T 改變。實驗室檢查：血鉀4.56 mmol/L，N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）5 041 pg/mL。超聲心動圖檢查提示左心室壁搏動普遍減弱，左心室射血分數（left ventricle ejection fraction，LVEF）40%；三尖瓣中度反流，二尖瓣輕度反流。冠脈造影示：各支血管壁光滑，未見明顯狹窄。臨床診斷：酒精性心肌病，快速型心房顫動，心功能Ⅲ級。予利尿、抗感染等基礎治療，并予口服胺碘酮0.2 g 3 次/d 控制心室率，同時予靜脈注射西地蘭0.2 mg 1 次/d 強心。至口服胺碘酮第4 天，患者訴頭暈、四肢乏力，測血壓128/80 mmHg，心電圖（圖2）示竇性心律，頻發房性期前收縮，頻發室性期前收縮，短陣室性心動過速，心率62 次/min，QT/QTc=520/528 ms。遂予靜脈注射胺碘酮150 mg，并以1 mg/min 維持，復查心電圖（圖3）：竇性心律，頻發房性期前收縮，心率63 次/min，QT/QTc=640/655 ms。患者短陣室性心動過速發作更為頻發，予補鎂，并以利多卡因持續泵入。患者于靜脈應用胺碘酮4 h 后突發意識喪失、抽搐，心電監測（圖4）示：尖端扭轉型室性心動過速（torsade de pointes，Tdp），立即給予200 J 電擊復律，意識恢復。搶救期間查血鉀：4.39 mmol/L，NT-proBNP：2168 pg/mL。遂停用胺碘酮及利多卡因，改用異丙腎上腺素0.25 mg/h 持續泵入，患者其后心電圖（圖5）反復出現快速型心房顫動、心房撲動，竇性心律伴插入性室性期前收縮，無Tdp 再發，并最終于停藥后第7 天轉復為竇性心律（圖6），監測QTc 間期逐漸縮短為407 ms，遂出院。出院后長期門診予地高辛0.125 mg，口服1 次/d，比索洛爾2.5 mg，口服，1 次/d。復查心電圖示竇性心律（圖7），偶發房性期前收縮，QT/QTc=412/469 ms。超聲心動圖示：室壁搏動良好，LVEF 67%；主動脈瓣輕度反流。

圖1 患者入院時的心電圖

圖2 患者口服胺碘酮第4 天9：00 時的心電圖

圖3 患者靜脈注射胺碘酮復查的心電圖

圖4 患者尖端扭轉型室性心動過速發作時的心電圖

圖5 患者停用胺碘酮，予異丙腎持續泵期間的心電圖（A：快速型心房顫動；B：竇性心律伴插入性室性期前收縮）

圖6 患者停藥后第7 天的心電圖

圖7 患者出院后的心電圖

討論胺碘酮因作為一種廣譜抗心律失常藥物，主要通過延長心肌的動作電位時程和有效不應期而發揮抗心律失常作用，表現在心電圖上為QT間期延長和竇性心動過緩。

從機制上來講，胺碘酮能使心房和心室肌纖維動作電位時程延長，可抑制快延遲整流（Ikr）和慢延遲整流（Iks）。正常心肌細胞3 相復極電流由Ikr和Iks混合組成，但在心動過緩時Ikr的復極電流成分加大，心動過速時Iks的復極電流成分加大。一般的鉀通道阻斷劑多作用于Ikr，因此該通道的阻斷劑在心率減慢時作用最強；在低鉀狀態下，Ikr活性受阻，增加Ikr對Ⅲ類藥物的敏感性。也就是說，隨著胺碘酮效應的出現，不良反應發生的概率明顯升高。

胺碘酮引起的QT 間期延長是藥物與組織結合的表現，不屬藥物不良反應[1]。QT 間期延長確實有致心律失常發生的危險，相關研究認為用藥后延長在23%以內為正常的藥理反應，心率不少于60 次/min，相對是比較安全的。當QT 間期延長到＞500 ms 時需考慮減藥，延長到＞550 ms 時應當停藥[2]。

國內外對于胺碘酮起始口服時要給予負荷量的方法10 多年來一直未變[3-5]，從理論上講，胺碘酮的體內總負荷量可達15 g，故指南推薦的10 g 負荷量尚是一個留有余地的負荷量。胺碘酮治療不同心律失常時，指南推薦的維持量也各不相同。即使治療同一心律失常的不同適應證時，胺碘酮的維持量也有不同[6]。顯然，胺碘酮的使用，不同患者需要個體化用藥才能保證療效及安全性。體型瘦小、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、糖尿病、腎衰竭、甲狀腺功能減退等都是胺碘酮過量從而導致QTc 間期延長的危險因素。

存在明顯QT 間期延長的患者，心室肌復極不均勻，心室肌纖維彌漫性傳導障礙，極易誘發廣泛的折返激動，發生室性心律失常，演變為Tdp。但單純由胺碘酮引發的Tdp 不常見，如有Tdp 發生多有誘因，如低血鉀、心動過緩或與其他可延長QT 的藥物合用等[7]。查閱文獻，國內有報道短期快速靜脈輸注胺碘酮所致室性心動過速的病例，且該患者存在明確甲狀腺功能異常的情況[8]，但短期口服胺碘酮所致室性心動過速，國內外并無類似的報道。

藥物誘導的QT 延長通常在停用藥物后很快恢復正常，但是由于胺碘酮的半衰期很長，靜脈用胺碘酮引起的QT 延長可持續1～5 d，新近有報道胺碘酮引起的QT 間期延長持續14 d 之久，并引起了Tdp[9]。動物實驗和臨床報道均表明，靜脈用胺碘酮雖然總體上快于口服胺碘酮的代謝，但是藥代動力學的變異較大。

胺碘酮雖然是目前認為的安全范圍較大的良好廣譜抗心律失常藥物，以往關注的重點大多在于負荷量的多少對藥效的影響，以至于對口服給藥早期的觀察不夠謹慎。臨床應重視用藥的個體化差異，該患者口服給藥累積僅2.4 g 就誘發了Tdp，可能與患者體型消瘦、基礎疾病為酒精性心肌病，同時合并糖尿病，以及同期使用西地蘭有關。不論何種給藥方式，使用胺碘酮均應密切監測心律變化情況及電解質水平，可通過QTc 延長程度以及結合血藥濃度測定來指導合理用藥。對于QTc 延長的患者，應避免使用延長動作電位時程的藥物，一旦發生胺碘酮誘發的Tdp，因為其半衰期較長，往往需要較長時間的觀察和處理，才能使患者安全出院。