銀杏葉提取物對精神分裂癥患者認知功能及氧化應激的影響

朱程 劉家洪 鄭克 呂偉 李美花 惠李

目前精神分裂癥的確切病因仍不清楚，腦結構與腦功能異常被認為與精神分裂癥的發生有關聯，精神分裂癥可能與遺傳易感性，生長發育期的生物-社會-心理因素等有關［1］。近年來，大量研究表明氧化應激在精神分裂癥的病理生理過程中起重要作用［2］。較多研究發現認知功能障礙是精神分裂癥的核心癥狀之一，精神分裂癥患者認知功能的受損在注意力、記憶和執行功能等方面表現尤為突出［3］。本文探討銀杏葉提取物對精神分裂癥患者認知損害的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月至2019年1月溫州醫科大學附屬康寧醫院精神分裂癥患者140例。（1）納入標準：①符合美國精神疾病診斷和統計手冊第5版（DSM-V）精神分裂癥［4］；②首發病人或入組前2個月未服抗精神病藥物；③年齡18～60歲。（2）排除標準：①患有其他精神疾病；②患有腦外傷等軀體或神經系統疾病；③有酗酒或藥物濫用史；④入組前1個月內有輸血史；⑤入組前3個月內使用過電休克治療（ECT）治療者。按照隨機數字表分為觀察組和對照組，各70例，兩組年齡、性別、病程等一般資料比較差異無統計學意義（見表1）。本項目獲得溫州醫科大學附屬康寧醫院倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

表1 觀察組與對照組一般情況比較（±s）

表1 觀察組與對照組一般情況比較（±s）

性別（n）組別 n 年齡（歲） 病程（年） 阿立哌唑劑量（mg）男 女觀察組 70 42 28 38.46±9.24 2.45±0.87 25.37±2.46對照組 70 41 29 37.36±8.78 2.38±0.69 24.85±2.66 χ2/t值 0.030 0.722 0.528 1.201 P值 0.863 0.472 0.598 0.232

1.2 方法 對照組使用阿立哌唑片（安律凡，浙江大冢制藥有限公司），起始劑量為10 mg/d，根據治療需要，在2周內加到穩定劑量10～30 mg/d，療程6周。如有睡眠障礙，酌情使用苯二氮卓。觀察組在對照組基礎上加用銀杏葉提取物片（天保寧，浙江康恩貝制藥股份有限公司），2片/次，3次/d，療程6周。

1.3 氧化應激指標血清水平測定 治療前和治療6周后分別抽取患者空腹靜脈血10 ml（抗凝、非抗凝各5 ml），采用比色法檢測GSH-Px的含量，采用硫代巴比妥酸染色法檢測MDA的含量，采用水溶性四唑鹽-1法檢測SOD的含量。

1.4 量表評估 應用重復性成套神經心理狀態測驗（RBANS）評定精神分裂癥患者認知功能水平［5］，該量表共有12個條目，其中詞匯學習是按照測試者復述詞匯的數目計0～40分；故事復述是依據測試者復述故事關鍵詞匯的數目計0～24分；圖形臨摹是依據臨幕圖形的狀況計0～20分；線條定位是依據測試者識別的線條數目計0～20分；圖畫命名是依據測試者回答正確的個數計0～10分；詞語流暢性是依據1分鐘內正確回答的數目計0～40分；數字廣度是依據測試者正確重復數字數計0～16分；編碼測驗是依據測試者在90 s內正確填的數字數計0～89分；詞匯回憶是依據測試者回憶的詞匯數計0～10分；詞匯再認是依據測試者再認詞匯數計0～20分；故事回憶是依據測試者回憶的關鍵詞匯數計0～12分；圖形回憶是依據測試者正確回憶的圖形狀況計0～20分。該量表分為即刻記憶、言語功能、視覺廣度、注意、延時記憶5個因子，量表測試得分越高表明認知功能越好。治療前及治療6周末分別由2名高年資心理測量室專業人員完成。

2 結果

2.1 兩組氧化應激指標和認知功能改變量的比較 見表2、3。

表2 兩組認知功能改變量比較（±s）

表2 兩組認知功能改變量比較（±s）

延時記憶差值觀察組128.16±26.59 27.33±6.27 10.07±2.65 29.73±8.90 33.30±11.14 26.47±9.57對照組83.33±22.22 18.78±4.46 6.46±2.35 15.13±7.37 26.34±9.28 16.96±8.69 t值 10.827 9.308 8.524 10.567 4.02 6.157 P值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001組別 RBANS總分差值即刻記憶差值視覺廣度差值言語功能差值注意功能差值

表3 兩組氧化應激指標改變量比較（±s）

表3 兩組氧化應激指標改變量比較（±s）

組別 GSH-Px差值（U/L） MDA差值（c/μmol/L） SOD差值（U/L）觀察組 25.03±9.46 -4.27±1.35 37.67±9.80對照組 15.79±7.35 -2.36±0.68 28.13±8.46 t值 6.451 -10.671 6.168 P值 <0.001 <0.001 <0.001

2.2 觀察組治療前后氧化應激指標和認知功能比較 見表4、5。

表4 觀察組治療前后認知功能比較（±s）

表4 觀察組治療前后認知功能比較（±s）

組別 RBANS總分 即刻記憶 視覺廣度 言語功能 注意功能 延時記憶治療前313.24±60.80 55.16±16.83 66.04±11.92 61.86±16.39 70.01±17.32 61.43±18.35治療后441.40±58.16 82.49±17.30 76.11±13.10 91.59±16.96 103.31±19.86 87.90±11.33 t值 -13.27 -9.651 -4.82 -12.448 -11.014 -9.728 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表5 銀杏葉提取物治療前后觀察組氧化應激指標的比較（±s）

表5 銀杏葉提取物治療前后觀察組氧化應激指標的比較（±s）

組別 GSH-Px（U/L） MDA（c/μmol·L ） SOD（U/L）治療前 97.52±2.51 7.52±1.16 43.74±3.56治療后 122.55±6.65 3.26±0.42 81.41±6.10 t值 -31.478 29.899 -43.748 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 銀杏葉提取物治療前后觀察組氧化應激指標和認知功能差值的相關分析 治療前后精神分裂癥患者GSH-Px差值和SOD差值與RBANS總分差值及刻記憶、言語功能、注意功能以及延時記憶因子差值呈正相關（P<0.05），MDA差值與RBANS總分差值及各因子差值呈正相關（P<0.05）。見表6。

表6 銀杏葉提取物治療前后觀察組氧化應激指標和認知功能差值的相關分析（n=70）

3 討論

近年來精神分裂癥神經炎性假說日益受到研究者關注，該假說認為氧化應激、細胞因子異常等參與精神分裂癥的進程，并起重要作用。多項研究結果顯示慢性精神分裂癥患者體內超氧化物歧化酶（SOD）活性升高［6-8］。谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）是機體內廣泛存在的一種重要的過氧化物分解酶。研究發現，精神分裂癥患者體內GSH-Px水平與正常對照組相比，其活性明顯降低［9-10］。研究發現精神分裂癥患者血漿、血清、紅細胞、腦脊液中細胞脂質過氧化的最終產物過氧化物丙二醛（MDA）水平明顯升高［11-14］。

當體內抗氧化防御受損或過多的自由基產生，均可導致自由基產物不平衡，引起氧化應激［15-16］。氧化應激可破壞生物大分子，如DNA、蛋白質、糖類化合物、脂類化合物，導致神經元異常。由于大腦高耗氧，含有豐富的脂質氧化底物，鐵和銅離子催化自由基反應以及抗氧化防御不足，使腦組織易受氧化應激損害。因此使用抗氧化劑是一種可選擇用于治療精神分裂癥的方法。本研究顯示，觀察組GSH-Px差值、MDA差值、SOD差值、RBANS總分差值及各因子分差值明顯高于對照組，進一步分析發現，銀杏葉提取物治療過程中觀察組精神分裂癥患者GSH-Px、SOD含量顯著高于治療前，MDA含量低于治療前，RBANS總分及各因子分高于治療前，表明銀杏葉提取物減輕精神分裂癥患者體內的氧化應激反應，同時改善患者的認知功能。銀杏葉提取物具有抗氧化作用，可以保護神經元，其作用機制可能與清除氧自由基，抑制自由基生成有關［17］。銀杏葉提取物改善精神分裂癥的認知功能可能與減輕患者體內的氧化應激有關。進一步分析表明，銀杏葉提取物治療精神分裂癥患者其體內氧化應激指標SOD、GSH-Px和MDA的變化與認知功能的改善顯著相關。一項動物實驗發現銀杏葉提取物具有抗抑郁樣作用，可能與其能夠減少脂質過氧化反應、超氧化自由基有關［18］。LUO等［19］一項多中心雙盲對照研究，545例慢性精神分裂癥患者隨機分為銀杏葉提取物治療組和安慰劑組，結果發現與安慰劑組相比，治療組簡明精神病量表評分、陰性癥狀評分明顯降低，進一步分析發現缺乏活力、思維障礙評分改善更為顯著。氧化應激系統在老年慢性精神分裂癥患者的認知功能損害過程中發揮重要作用，氧化產物可能是影響認知功能受損發生的危險因素［20-21］。