無溶劑無催化合成苯并咪唑類衍生物

孫悅瀅，劉金彪，盧博為，謝志強，盧俊瑞*

（1.天津理工大學 化學化工學院，天津300384；2.天津大學 化工學院，天津300072；3.天津瑞嶺化工有限公司，天津300384；4.南開大學 化學學院，天津300071）

苯并咪唑類衍生物具有多種生物活性，廣泛應用于藥物化學領域[1-5]，可用作設計抗癌、抗高血壓[6-7]、抗菌、抗病毒[8]等藥物的核心結構單元。例如奧美拉唑、多潘立酮、阿苯達唑、匹莫奇特[9-10]等可有效預防胃損傷的藥物和常見消炎藥[11-12]都含有苯并咪唑母環結構。

苯并咪唑類衍生物在生物大分子及醫藥生物領域具有廣泛應用，只有少數苯并咪唑類衍生物存在于天然產物中，大部分需要依靠人工合成，因此其合成方法一直受到學者及科研人員的廣泛關注。常規的合成方法大致分為以鄰苯二胺和羧酸及其衍生物為原料發生偶聯反應和鄰苯二胺與醛縮合再通過催化劑氧化環化脫氫兩種，但這兩種方法都有其缺點，前者在強酸條件下才能進行，后者使用催化劑，不符合綠色化學理念。

DU和LUO[13]報道了一種在無溶劑條件下，以二醋酸碘苯（IBD）為氧化劑合成各種2，5-二取代苯并咪唑類衍生物的方法；SAMANTA等[14]提出了一種在室溫可見光照射下，以3，6-二（吡啶-2-酰基）-1，2，4，5-四嗪為催化劑，鄰苯二胺和不同芳基醛為原料，合成2-取代苯并咪唑類衍生物的方法；YU和SHU[15]發表了以亞硫酸氫鈉為催化劑，水作為溶劑，以鄰苯二胺和各種芳香醛為原料，合成苯并咪唑類衍生物的方法。上述方法均有其缺點，例如收率低，使用有毒溶劑和催化劑等。

本文提出在無溶劑和無催化劑條件下合成苯并咪唑類衍生物的新方法，以鄰苯二胺和各類取代醛為原料，在熔融狀態下合成了一系列苯并咪唑類衍生物。該合成方法避免了有毒溶劑和催化劑的使用，符合綠色合成和原子經濟性理念且操作便捷，具有較強的底物適用性。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

本實驗所用儀器包括：XT4A型顯微熔點儀，Waters Xevo-G2Q-TOf型高分辨質譜儀（high resolution mass spectrometer，HRMS），德國Bruker 400 MHz型核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）波譜儀，氘代二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide-d6，DMSO-d6）為溶劑，四甲基硅烷（tetramethylsilane，TMS）為內標，1H NMR磁場頻率為400 MHz，13CNMR磁場頻率為100 MHz。

本實驗所用試劑包括：鄰苯二胺，4-甲基-1，2-苯二胺，37%甲醛水溶液，40%乙醛水溶液，丙醛，異戊醛，苯甲醛，對溴苯甲醛，對氯苯甲醛，間氯苯甲醛，對三氟甲基苯甲醛（均為分析純，薩恩化學技術（上海）有限公司）。

1.2 實驗過程

苯并咪唑類衍生物3a-3i的合成：取50 mL的單口瓶，加入鄰苯二胺及其衍生物1（10 mmol，1.0 eq），各類取代醛2（10 mmol，1.0 eq），在60℃下攪拌2～3 h，反應過程中用薄層色譜法（thin layer chromatography，TLC）監測反應進程，展開劑為二氯甲烷/甲醇（體積比3∶1）。待反應完全完成后，將混合物冷卻至室溫后進行柱層析分離，真空蒸發、干燥后得到苯并咪唑類衍生物3a-3i。

2 結果與討論

嘗試以鄰苯二胺和甲醛為反應模型，在無溶劑和無催化條件下進行條件優化，合成苯并咪唑3a如圖1所示。

圖1 合成苯并咪唑3aFig.1 Synthesisof benzimidazole 3a

在室溫下按等摩爾量比1∶1地加入鄰苯二胺，甲醛，然后緩慢地梯度升溫，用TLC密切跟蹤反應，展開劑為二氯甲烷/甲醇（體積比3∶1），監測到鄰苯二胺基本反應一半時，薄層板上產生極性大于原料鄰苯二胺的兩個新的紫外點，推測其中一個為脫去一分子水的亞胺中間體，此時反應溫度為60℃，反應時間30 min。繼續延長反應時間至2 h，經TLC檢測，原料基本反應完全，薄層板上出現了兩個新的紫外點，推測其中一個紫外點為目標化合物。將反應混合物進行柱層析分離，真空蒸發、干燥后得到類白色固體，經1H NMR、13CNMR和HRMS確認無誤。經過此反應的初步嘗試，可以確定無催化劑和無溶劑條件下合成苯并咪唑類衍生物具有一定的可行性。

2.1 反應條件探索

在無溶劑和無催化的條件下，反應體系中的溫度對反應速率有直接的影響，以3a為反應模型底物，原料鄰苯二胺熔點雖然較高（100～102℃），但甲醛水溶液對反應體系起到助溶作用，綜上所述，為了確保反應體系呈熔融狀態，最終將反應溫度控制在40℃到70℃進行反應條件優化，反應條件的優化如表1所示。

表1 反應條件的優化Tab.1 Optimization of reaction conditions

反應溫度在40℃時，原料鄰苯二胺微溶于甲醛水溶液，整個反應體系為半熔融狀態，無法反應完全；當溫度緩慢升高時，反應體系逐漸成為混合均勻的熔融狀態，60℃和70℃的反應體系物料狀態一致，且收率也相近，所以最終確定該反應的最優反應溫度為60℃。實驗結果表明，本合成方法能取得良好的收率，具有一定的原子經濟性。

2.2 底物適用性研究

合成苯并咪唑衍生物如圖2所示，在優化條件的溫度下，本文選擇了鄰苯二胺和一系列取代醛進行反應，以驗證該方法的底物適用性范圍，底物拓展如表2所示。

表2 底物拓展Tab.2 Substrateexpansion

圖2 合成苯并咪唑衍生物Fig.2 Synthesisof benzimidazolederivatives

在烷基類醛中（Entries1-4），設計了不同種類的醛，包括直鏈的甲醛、乙醛、丙醛和支鏈的異戊醛，這些基團都具有良好的反應活性，其中，隨著乙醛、丙醛和異戊醛的取代基的空間位阻逐漸加大，收率逐漸降低。實驗結果表明，取代的芳香醛（Entries 5-9）也能有效地進行反應，收率良好；在鄰、對位取代，不同鹵素的鹵代苯甲醛的反應活性較強，說明不同取代位置的不同鹵代苯甲醛不影響反應的發生。同時，鄰苯二胺的衍生物4-甲基-1，2-苯二胺也可以和苯甲醛生成相對應的苯并咪唑類衍生物，收率達到了60%以上。

2.3 反應歷程

以合成3a為例，反應歷程如圖3所示。

圖3 反應歷程Fig.3 Reaction mechanism

鄰苯二胺和甲醛反應，先脫掉一分子水，形成亞胺中間體，隨后該中間體進行分子內關環，和空氣中的氧氣結合再脫掉一分子水。推測反應過程中，在形成亞胺中間體的同時會發生副反應，鄰苯二胺上的另一個氨基也會被甲醛加成從而形成2個亞胺；在第二步分子內脫水關環時也會生成相應的副產物，但其與目標化合物極性相差較大，可以順利地進行分離。

2.4 化合物表征

本文對目標化合物3a-3i進行了熔點測試、HRMS、1H NMR和13CNMR的表征，化合物表征如表3所示。同時在參照已有文獻[15]報道數據的基礎上，確定其為所要合成的目標化合物。

表3 化合物表征Tab.3 Characterization of compounds

3 結論

本文提出在無溶劑和無催化條件下以鄰苯二胺和各種取代醛為原料合成一系列苯并咪唑類衍生物的方法，該方法不使用有毒溶劑和催化劑，底物適用性較好，操作簡便，條件溫和，收率良好，是對合成苯并咪唑類衍生物方法學研究的重要拓展。