活性菌制劑聯合降糖藥物治療新診斷2型糖尿病患者的療效

涂娟

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以糖代謝紊亂為主的慢性內分泌疾病，占全部糖尿病的90%以上，病情遷延難愈，血糖水平控制困難，會嚴重影響患者生活質量[1]。臨床應積極改善血糖水平，緩解臨床癥狀，但目前尚無特效治療方案。常規降糖藥物甘精胰島素、阿卡波糖能有效補充機體胰島素含量，控制血糖至正常范圍內，療效明確，但治療效果仍有待進一步提升[2]。近年來，腸道菌群與糖尿病之間相關性已成為研究熱點內容，其作為環境因素會影響代謝性或免疫性疾病的發生發展[3]。雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片屬于微生態制劑，包含多種腸道益生菌，能維持腸道菌群平衡，且對胰島β細胞具有保護作用，能改善胰島素抵抗，緩解病情[4]。本研究選取本院新診斷T2DM患者224例，旨在探討雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合甘精胰島素、阿卡波糖的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經本院醫學倫理委員會批準，選取2018年6月—2020年6月本院新診斷T2DM患者224例，按照隨機數字表法分為常規組、研究組，各112例。其中常規組男59例，女53例；年齡49～71歲，平均（59.25±5.08）歲；病程6個月～5年，平均（2.74±1.09）年；合并癥：高血壓29例，高血脂22例。研究組男58例，女54例；年齡50～72歲，平均（60.42±5.12）歲；病程6個月～6年，平均（2.92±1.14）年；合并癥：高血壓27例，高血脂20例。兩組基線資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 診斷標準與納排標準

（1）診斷標準：均符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》中相關診斷標準[5]；均伴有多飲、多食、多尿、體質量降低；空腹血糖（FBG）≥ 7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h PBG）≥11.1 mmol/L。（2）納入標準：均符合上述診斷標準；均為首次確診；未接受其他治療；配合度較高；均簽署知情同意書。（3）排除標準：合并壞死性腸炎、炎性腸病、腎病、肝硬化、甲狀腺功能亢進、胰腺炎、庫欣綜合征、慢性感染性疾病；合并自身免疫性疾病、血液系統功能障礙，近1個月服用過微生態制劑、保健品或降糖藥物、抗生素等；合并嚴重心肝腎等重要臟器功能障礙；精神或意識障礙無法配合治療或檢查；對本研究藥物過敏。

1.3 方法

兩組均給予運動干預、飲食控制，并針對性控制血壓、調節血脂水平；常規組采用甘精胰島素（Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，國藥準字J20140052，規格：3 mL:300單位/筆芯）、阿卡波糖（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字H19990205，規格：50 mg/片）治療，甘精胰島素晚餐后2 h皮下注射，12 U/次；阿卡波糖口服，50 mg/次，3次/d。研究組在常規組基礎上采用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片（內蒙古雙奇藥業股份有限公司，國藥準字S19980004，規格0.5 g/片）治療，口服，4片/次，3次/d。兩組均連續治療3個月。

1.4 觀察指標

計數資料均于治療3個月后評估，計量資料均于治療前、治療3個月后評估。（1）療效，評估標準[6]：三多一少癥狀消失，FBG＜7.0 mmol/L，2 h PBG＜8.3 mmol/L為顯效；癥狀明顯改善，FBG為7.0～8.3 mmol/L，2 h PBG為8.3～11.1 mmol/L為有效；未達到上述標準為無效。顯效、有效計入總有效。（2）血糖水平[FBG、2 h PBG、糖化血紅蛋白（HbA1c）]，采用沈陽萬泰醫療設備有限責任公司提供的全自動生化分析儀測定。（3）腸道菌群水平（雙歧桿菌、乳桿菌、大腸埃希菌），留取新鮮中段糞便0.5 g于標本袋中，進行微生物培養及菌落分析，采用梅里埃全自動快速微生物鑒定智能分析系統鑒定細菌。（4）血清Toll樣受體4（recombinant toll like receptor 4，TLR4）、高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein,HMGB1）水平，采集空腹靜脈血，以3 000 r/min的速度離心10 min，離心半徑為10 cm，分離得到血清，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定，試劑盒購自江西艾博因生物科技有限公司。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組療效對比

研究組總有效率90.18%，高于常規組的80.36%，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效對比[例（%）]

2.2 兩組血糖水平比較

治療前，兩組患者血糖水平組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療3個月后兩組血糖水平FBG、2 h PBG、HbA1c均低于治療前（P＜0.05），且研究組低于常規組，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血糖水平比較（）

表2 兩組血糖水平比較（）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 FBG（mmol/L） 2 h PBG（mmol/L） HbA1c（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=112） 7.85±0.52 6.05±0.51* 12.36±1.12 7.98±0.91* 8.65±1.01 5.39±1.10*常規組（n=112） 7.93±0.55 6.81±0.53* 12.58±1.20 9.27±0.92* 8.52±1.11 6.84±1.08*t值 1.119 10.935 1.418 10.550 0.917 9.954 P值 0.265 ＜0.001 0.158 ＜0.001 0.360 ＜0.001

2.3 兩組腸道菌群水平比較

治療前，兩組患者雙歧桿菌、乳桿菌、大腸埃希菌水平組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組雙歧桿菌、乳桿菌高于治療前，大腸埃希菌低于治療前（P＜0.05），且研究組雙歧桿菌、乳桿菌高于常規組，大腸埃希菌低于常規組，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組腸道菌群水平比較（lgcfu/g，）

表3 兩組腸道菌群水平比較（lgcfu/g，）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 雙歧桿菌 乳桿菌 大腸埃希菌治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=112） 8.32±1.21 10.28±1.39* 8.46±1.27 11.25±1.39* 9.18±1.68 7.38±0.87*常規組（n=112） 8.45±1.18 9.04±1.27* 8.61±1.22 9.89±1.24* 8.92±1.71 8.27±0.96*t值 0.814 6.970 0.901 7.727 1.148 7.270 P值 0.417 ＜0.001 0.368 ＜0.001 0.252 ＜0.001

2.4 兩組血清TLR4、HMGB1水平比較

治療3個月后兩組血清TLR4、HMGB1水平低于治療前，且研究組低于常規組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清TLR4、HMGB1水平比較（）

表4 兩組血清TLR4、HMGB1水平比較（）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 TLR4（ng/mL） HMGB1（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=112） 35.69±3.54 27.24±2.87* 88.79±8.54 58.54±5.87*常規組（n=112） 36.17±3.49 32.78±3.12* 86.71±8.71 63.58±6.79*t值 1.022 13.830 1.805 5.943 P值 0.308 ＜0.001 0.073 ＜0.001

3 討論

T2DM病因為胰島β細胞功能衰竭，導致胰島素分泌障礙，且胰島素抵抗會導致血糖水平升高；而新診斷時期是治療的“黃金時間”，如何選擇合理治療方案對預后效果、生活質量發揮著決定性作用，應引起臨床高度重視[7-8]。

甘精胰島素具有長效、穩定的降糖效果，能通過促進機體組織攝取葡萄糖、抑制脂肪細胞降解調節糖代謝，降低血糖水平；阿卡波糖屬于α葡萄糖苷酶抑制劑，能抑制多種酶類活性，減慢多糖降解及腸道葡萄糖吸收速率，發揮降糖作用。但長期治療效果不佳，防治新診斷T2DM病情進展的作用有限。腸道菌群是探討T2DM發病機制、診治預防的新途徑，臨床可通過改善腸道屏障功能對T2DM患者進行干預[9-10]。基于此，本研究采用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌輔助常規藥物治療，結果顯示研究組總有效率90.18%，高于常規組80.36%，治療3個月后研究組FBG、2 h PBG、HbA1c低于常規組的（P＜0.05）。雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌是由長雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌構成，口服后進入腸道內會在細胞表面形成微生物膜，直接補充正常生理菌群，調整菌群平衡，抑制并清除腸道中潛在危害病原菌，重建微生態屏障，糾正腸道菌群失調狀況；同時能促進胰島細胞B淋巴細胞瘤-2基因的表達，保護胰島β細胞，避免其凋亡，抑制胰島內炎癥反應，減輕胰島損傷，有助于其功能恢復，從而降低血糖水平[11-12]。

相關研究已表明，T2DM患者極易發生腸道菌群紊亂，其中腸道雙歧桿菌、乳桿菌數量減少，而糞腸球菌數量明確升高[13]。本研究對上述3種腸道菌群進行分析，結果顯示治療3個月后研究組雙歧桿菌、乳桿菌高于常規組，大腸埃希菌低于常規組（P＜0.05）。雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌自身多種有益菌是對胃腸道菌群的直接補充，從而調節微生態平衡及腸道菌群[14]。另外，細胞炎性因子在胰島素抵抗疾病中發揮重要作用，被認為是其發病中心環節，并促進糖耐量受損、糖尿病的發生發展[15-16]。TLR4、HMGB1均為細胞炎性因子，可能參與T2DM的發生發展進程，其中TLR4是天然免疫反應的典型模式受體，可辨別革蘭陰性菌表層脂多糖、肽聚糖等，促進炎癥通路的激活[17]。而HMGB1在組織損傷與感染過程中會促進血管內皮細胞的炎癥反應，在T2DM初期已較明顯[18]。本研究結果還顯示，治療3個月后研究組血清TLR4、HMGB1水平低于常規組（P＜0.05）。益生菌能調節腸道菌群，改善腸上皮完整性及通透性，調節免疫系統，減少TLR4信號通路的激活，減弱全身性炎癥反應，降低HMGB1水平，間接調節糖脂代謝。但本研究樣本選取中心具有一定局限性，臨床進一步研究過程中應收集不同地域、不同年齡段患者進行分析。

綜上所述，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合甘精胰島素、阿卡波糖治療新診斷T2DM療效顯著，能降低血糖水平，調節腸道菌群，改善血清TLR4、HMGB1水平。