小兒化毒散治療上呼吸道感染的網絡藥理學及分子對接研究

寇培培 任雪雯 王玉天 古文倩 肖飛

摘要 目的：探討小兒化毒散治療上呼吸道感染的網絡藥理學機制。方法：從中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）篩選小兒化毒散中的主要化學成分并收集潛在作用靶點;從GeneCards數據庫、OMIM數據庫及TTD數據庫篩選人的上呼吸道感染疾病靶點;利用在線程序繪制韋恩圖并獲得小兒化毒散與上呼吸道感染的共同靶點，應用Cytoscape軟件構建“中藥-重要活性成分-疾病靶點”作用網絡圖;運用STRING平臺構建蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡;使用DAVID平臺進行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路分析;應用分子對接將化合物-靶點可視化處理。結果：小兒化毒散共篩選出131個有效化合物和相應靶點107個，上呼吸道感染篩選出7 339個相關疾病靶點，并得到92個共同作用靶點，富集分析篩選后得到30個GO條目和46條KEGG信號通路，分子對接得到3個關鍵化合物和1個靶點。結論：小兒化毒散治療上呼吸道感染可能通過其關鍵成分槲皮素、黃芩素和異鼠李素作用于IL6、HIF1A等13個關鍵靶點蛋白，調節炎癥反應、控制缺氧機制進而發揮治療上呼吸道感染的治療效果。

關鍵詞 網絡藥理學;小兒化毒散;上呼吸道感染;分子對接

Network Pharmacology and Molecular Docking Study on UpperRespiratory Tract Infection Treated by Xiaoer Huadu Powder

KOU Peipei1，REN Xuewen2，WANG Yutian2，GU Wenqian3，XIAO Fei3

（1 Shijiazhuang Xinxing Pharmacy Chain Co.，Ltd.，Shijiazhuang 050000，China; 2 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China; 3 Jianmin Group Children′s Drug Research Institute，Wuhan 430052，China）

Abstract Objective：To explore the network pharmacology mechanism of Xiaoer Huadu Powder in the treatment of upper respiratory tract infection.Methods：We screened the main chemical components of Xiaoer Huadu Powder from TCMSP database and collect potential targets; screened human upper respiratory tract infection disease targets from GeneCards database，OMIM database and TTD database; used online programs to drawy Venny diagrams and obtain pediatrics.The common target of Xiaoer Huadu Powder and upper respiratory tract infection，Cytoscape software were used to construct a network diagram of “Chinese medicine-important active ingredients-disease targets”; the STRING platform was used to construct the protein-protein interaction（PPI） network diagram display; the DAVID platform was used for GO function enrichment.We set analysis and KEGG pathway analysis; application of molecular docking to visualize compound-target.Results：A total of 131 effective compounds and 107 corresponding targets were screened out from Xiaoer Huadu Powder，7 339 related disease targets were screened out from upper respiratory tract infection，and 92 common targets were obtained.30 go entries and 46 KEGG signaling pathways were obtained after enrichment analysis.A total of 3 key compounds and one target were obtained by molecular docking.Conclusion：Xiaoer Huadu Powder in the treatment of upper respiratory tract infection may exert its therapeutic effect on upper respiratory tract infection through its key components quercetin，baicalein and isorhamnetin acting on IL6、HIF1A target proteins，regulating inflammatory response，control hypoxia mechanism.

Keywords Network pharmacology; Xiaoer Huadu Powder; Upper respiratory tract infection; Molecular docking

中圖分類號：R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.016

上呼吸道感染是由各種病毒和/（或）細菌感染而導致的主要侵犯鼻、咽或喉部急性炎癥的總稱。常見病原體為病毒，僅少量由細菌引起。全年皆可發病，冬春季節多見，可通過直接接觸或者飛沫等傳播。主要臨床癥狀表現為咳嗽、發熱、食欲不振、盜汗[1-2]。臨床上僅小兒的發病率為10%～20%[3]，該病不僅發病率較高，發病急驟，還易反復發作，纏綿難愈。若治療不當或不及時，極易引發心肌炎、風濕病等，甚至威脅患者的生命安全[4]。中醫認為，上呼吸道感染屬于“上感”“感冒”等范疇，先天不足或后天臟腑虛弱，衛外不固，每逢季節交替易受外邪侵襲。外邪入體從口鼻、皮毛入體，導致肺氣宣發肅降失調，痰濁內生，主要表現為鼻塞、流涕、咳嗽、發熱等臨床癥狀[5]。

臨床上，西藥常以抗病毒抗炎治療為主，雖然能夠有效控制患者臨床癥狀，但是隨著病原菌變異及耐藥菌株的出現，長期反復應用抗病毒、抗生素藥物的成人用藥后效果不明顯，且對小兒的生長發育及身心健康直接造成不良影響。因小兒體質特殊，臟腑嬌嫩，免疫系統發育不夠完全，應用西藥抗病毒抗生素治療，恐其藥效峻猛，傷及本源，故臨床可采用功效相似但較為和緩的小兒化毒散治療。小兒化毒散取自明·翁仲仁撰的《痘疹金鏡錄》其中的“賽金化毒散”，現已收錄于《中華人民共和國藥典》（2010版）[6]。本方共人工牛黃、珍珠、雄黃、大黃、黃連、冰片、天花粉、川貝母、乳香（制）、沒藥（制）、赤芍、甘草12味藥[7]。具有清熱解毒，活血消腫的療效。本用于治療熱毒內蘊、毒邪未盡所致的瘡瘍潰爛、口瘡腫痛、大便秘結等[6-10]?，F臨床將其廣泛應用于小兒呼吸道疾病和皮膚病，如上呼吸道感染[11]、黃水瘡（天皰瘡、滴膿瘡）[12]，水痘[13]、新生兒臍炎[14]、化膿性扁桃體炎[15-17]、皰疹性咽峽炎[18]、流行性腮腺炎[19]等治療。但其作用機制尚未有詳細報道，本研究應用網絡藥理學探究小兒化毒散治療上呼吸道感染的作用機制，以期為后續試驗研究提供理論基礎，現將結果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 小兒化毒散活性成分的篩選

從中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）[20]中藥數據庫、SymMap（http：//www.symmap.org/）數據庫、ETCM（http：//www.tcmip.cn/ETCM/index.php/Home/Index/）數據庫檢索出小兒化毒散的中藥主要化學成分。藥物在體內需要經過吸收、分布、代謝及排泄過程到達靶器官發揮藥效，因此，以口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）[21]類藥性（Drug Likeness，DL）[22]作為篩選條件對各中藥化學成分進行篩選，將其設定為OB≥30%，DL≥0.18，篩選出小兒化毒散的主要活性成分。

1.2 活性成分潛在靶點收集與篩選

通過TCMSP收集主要活性成分的潛在蛋白靶點，將篩選得到的靶蛋白英文名輸入到UniProt數據庫中（http：//www.uniprot.org/），篩選出物種為“Homo Sapiens”的靶點，得到成分靶點基因，并進行標準化命名。

1.3 上呼吸道感染相關靶點的獲取及篩選

以“Upper Respiratory Tract Infection”為檢索關鍵詞在GeneCards數據庫（https：//www.genecards.org/）、OMIM數據庫（https：//omim.org/）、TTD數據庫（http：//db.idrblab.net/ttd/）、DisGeNET數據庫（https：//www.disgenet.org/）以及CTD數據庫（http：//ctdbase.org/）收集與上呼吸道感染相關的靶點，去重后得到疾病候選靶點基因。

1.4 小兒化毒散主要活性成分與上呼吸道感染共同靶點的獲取

利用Venny 2.1在線程序（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）將小兒化毒散中的活性成分潛在靶點與上呼吸道感染相關靶點進行匹配，繪制韋恩圖并獲得小兒化毒散與上呼吸道感染的共同作用靶點，并利用Cytoscape 3.7.2軟件（http：//www.cytoscape.org/）構建“中藥-重要活性成分-疾病靶點”作用網絡圖。

1.5 核心靶點蛋白質-蛋白質相互作用網絡構建

將共同靶點導入STRING數據庫（https：//string-db.org/）[23]，設定物種為“Homo Sapiens”，設定最低要求互動分數為中度信度0.400，其他參數保持默認值，得到蛋白質-蛋白質相互作用（Protein-Protein Interaction，PPI）網絡圖以及相關信息，將其中條目Node1，Node2和Combined Score數據導入Cytoscape 3.7.2軟件，借助“Network Analyzer”功能對網絡進行拓撲分析，獲取相關拓撲參數，以大于節點連接度（Degree）的2倍中位數作為篩選依據獲得關鍵靶點。

1.6 GO功能富集分析和KEGG通路富集分析

將關鍵靶點導入至DAVID平臺（https：//david.ncifcrf.gov/）進行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析，其中設置閾值P<0.1，最小計數為1，富集因子>1.0，并對P值取負對數，-logP值越大表明富集程度越大。GO富集生物學過程（Biological Process，BP）、細胞組分（Cellular Component，CC）及分子功能（Molecular Function，MF）。并將最后的結果進行可視化展示。

1.7 分子對接驗證

在PubChem數據庫中下載5個主要化合物的2D結構，利用Chem3D進行優化。并在PDB數據庫中檢索并下載3個互作靶點蛋白3D圖，利用PyMOL 2.4.0軟件對靶點蛋白進行除水、去除原配體。最后運用AutoDock的可視化軟件進行分子對接。

2 結果

2.1 小兒化毒散的主要化學成分及作用靶點

本研究共檢索出小兒化毒散中中藥活性成分，其中雄黃及珍珠主要成分為微量元素砷、鈣、鋅、鐵等，故不在此討論。其余10味中藥，根據口服生物利用度及類藥性共篩選出229種候選藥效成分，其中人工牛黃5種，大黃16種，黃連14種，冰片5種，天花粉2種，川貝母13種，乳香8種，沒藥45種，赤芍29種，甘草92種。去重后共得131項候選成分，這里僅羅列部分成分。見表1。

2.2 小兒化毒散藥效成分靶點預測及篩選

在TCMSP數據庫中篩查藥效成分靶蛋白，將篩選得到的靶蛋白英文名輸入到UniProt數據庫中，進行標準化命名，最終得到藥效成分靶點基因973個，篩去重復最后共得藥效成分靶點基因107個。

2.3 上呼吸道感染的疾病靶點的收集

分別在GeneCards、OMIM、TTD、DisGeNET以及CTD數據庫中檢索獲得上呼吸道感染基因靶點，其中從GeneCards數據庫共獲得7 208個上呼吸道感染的基因靶點，TTD數據庫共獲得6個基因靶點，OMIM數據庫共獲得181個基因靶點，余數據庫未見相應疾病靶點，最后進行去重，共得到7 339個上呼吸道感染相關疾病靶點。

2.4 中藥-疾病共同靶點的篩選

將小兒化毒散活性成分潛在靶點與上呼吸道感染相關靶點進行匹配，獲得小兒化毒散與上呼吸道感染的共同靶點92個。見表2。并繪制韋恩圖。見圖1。利用Cytoscape 3.7.2軟件構建“中藥-重要活性成分-疾病靶點”作用網絡圖。見圖2。

2.5 核心靶點蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡的構建及關鍵蛋白的篩選

將92個共同靶點導入STRING數據庫，得到蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡圖。見圖3。PPI網絡包括92個節點、257條邊、平均節點度為18.2、平均局部聚類系數為0.586。用Cytoscape 3.7.2軟件對網絡進行拓撲分析。見圖4。獲取相關拓撲參數，以節點連接度（Degree）的2倍中位數作為依據對靶點和藥物成分進行篩選，獲得關鍵靶點13個，分別為IL6、HIF1A、VEGFA、MYC、ESR1、CASP3、EGFR、PPARG、CCND1、FOS、ERBB2、CASP8、CYCS，并可視化處理。見圖5。關鍵藥效成分共15種，并按照Degree值排序。見表3。其中槲皮素、黃芩素、異鼠李素、β谷甾醇等成分較為突出。

2.6 GO富集分析及靶點通路分析

關鍵靶點主要分布于細胞核、細胞質、細胞核質、細胞質、細胞膜等，通過轉錄因子結合、酶結合、相同的蛋白質結合、蛋白質異二聚體活性、序列特異性DNA結合、蛋白質復合物結合等方式，參與上皮細胞增殖的正調控、對雌二醇的反應、對藥物有反應、RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉錄的正調控、對寒冷的反應等生物進程。見圖6。KEGG通路富集分析發現，13個關鍵靶點顯著富集在46條通路上。見圖7。除去癌癥通路，HIF-1、Legionellosis、Viral myocarditis、Herpes simplex infection和TNF信號通路等與上呼吸道感染關系密切。

2.7 分子對接

IL6，HIF1A，VEGFA的蛋白晶體結構選擇的標準為最終選擇的晶體結構分別為5FUC、3HQU和5T89。將槲皮素、黃芩素、異鼠李素、β-谷甾醇、豆甾醇5個藥物活性成分與關鍵靶點HIF1A、IL6、VEGFA逐一進行對接，通過aotodock進行對接，結合自由能越低（顏色越深），預測結合模式越好[24]。見表4。本研究運用PyMOL 2.4.0軟件和AutoDock的可視化軟件進行對接并將其對接結果繪制為3D示意圖。見圖8。除結合能外，分子對接的氫鍵也是分子對接的柔性程度的重要指標（黃色虛線）。綜上所述，小兒化毒散治療上呼吸道感染方面，槲皮素、黃芩素、異鼠李素可能為關鍵的活性成分，反向驗證了HIF1A可能為其關鍵作用靶點。

3 討論

本研究通過網絡藥理學方法構建了小兒化毒散的“藥物-活性成分-靶點-疾病”網絡。其中，在活性化合物中，按照大于等于Degree值2倍中位數篩選過后，有效成分中槲皮素、黃芩素、異鼠李素、β谷甾醇等成分作用較為突出。槲皮素是一種黃酮類物質，現代研究發現，其具有明顯的抗氧化、抗炎、抗腫瘤和血管保護等多種藥理活性[25]。細胞半數毒性濃度試驗發現，槲皮素能明顯抑制人巨細胞病毒感染引起的細胞病變效應，且安全性較好[26]。黃芩素是中藥黃芩中含量最高的黃酮類成分，也是黃芩發揮功效的主要活性成分，具有清除自由基、抗炎、抗腫瘤、保護心腦血管等作用[27]。王力彬[28]研究發現，黃芩素對小鼠急性肺炎具有明顯的抑制作用。且黃芩素可呈劑量依賴性抑制H1N1病毒mRNA中后期合成[29]。黃芩素和利巴韋林體外抗H1N1的細胞半數毒性濃度試驗發現，黃芩素較利巴韋林具有更強的抗病毒作用[30]。異鼠李素是一種已知黃酮類化合物，在抗炎、抗腫瘤和抗病毒等方面具有較好的作用[31-32]。研究發現，β-谷甾醇在抗氧化、抗高血脂、抗炎、免疫調節、抗腫瘤、中樞神經系統等方面表現出良好的藥理作用[33]。應用β-谷甾醇可抑制肺組織病理學中的氣道炎癥[34]。可見，小兒化毒散在治療上呼吸道感染時，不僅兼具抗病毒、抗炎作用，在安全性方面也有突出優勢，在針對小兒反復上呼吸道感染疾病時，或可比利巴韋林、抗生素更安全，具備可持續發展前景。

本研究將小兒化毒散主要活性成分調控的靶點與上呼吸道感染疾病的靶點取交集，得到92個交集靶點，并通過拓撲分析，選取Degree值二倍中位數篩選得到關鍵作用靶點13個，其中白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、缺氧誘導因子1α多肽（Hypoxia-Inducible Factor 1-Alpha，HIF1A）、血管內皮生長因子A（Vascular Endothelial Growth Factor A，VEGFA）與該疾病關系較為密切。IL-6為重要的炎癥指標和介質，有研究表明，IL-6可對血管內皮細胞及炎癥細胞產生直接的激活和毒性作用，可通過加速和放大炎癥反應的速度和程度，對組織器官造成損害[35]。臨床上通過測定血清IL-6的水平，對于早期評價上呼吸道感染嚴重程度具有重要意義[36]。研究發現HIF-1α對炎癥細胞的表達有重要影響[37-38]。在抑制HIF-1α表達后，IL-6及TNF-α的活性明顯減低，炎癥反應明顯下降[39]。VEGFA作為一種細胞生長因子，由血管內皮細胞產生，通過特異性與血管上皮結合促使血管內皮細胞增殖、誘導血管生成、增加微血管通透性[40]，促使炎癥介質滲出。因此結合以上分析，推測小兒化毒散或可通過抑制炎癥反應等途徑發揮治療上呼吸道感染作用。

對以上13個關鍵靶點進行GO功能和KEGG通路富集分析，其中GO功能分析結果主要涉及參與上皮細胞增殖的正調控、對雌二醇的反應、對藥物有反應、RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉錄的正調控等生物進程。KEGG富集分析結果顯示，HIF-1信號通路與上呼吸道感染疾病關系較為密切。HIF-1是缺氧機制的重要因子，可以調控葡萄糖代謝、細胞增殖和血管形成，在病毒感染中有重要作用[41]。在呼吸道疾病中，氣道重塑導致氣道結構的進行性改變，使患者對藥物敏感度下降，療效不佳。有研究表明，通過抑制HIF-1，可以減輕氣道重塑[42]，降低炎癥反應，增加患者對藥物的敏感度，從而改善患者的癥狀和預后。因此，結合本研究中關鍵靶點以及重要活性成分，推測小兒化毒散治療上呼吸道感染可能通過調節炎癥反應、調控缺氧機制進而發揮治療上呼吸道感染的治療效果。

小兒化毒散以牛黃、大黃清熱解毒為君。黃連、川貝母清熱散結解毒，珍珠可以清熱解毒、生肌斂瘡，雄黃燥濕祛痰殺蟲，天花粉排膿，共為臣藥。赤芍涼血活，乳香、沒藥活血止痛，冰片清熱止痛，內清外透，共為佐藥。甘草清熱解毒，調和諸藥，而為佐使藥。諸藥合用，共奏清熱解毒，活血殺蟲之功，對于上呼吸道感染治療尤為適宜。

4 結語

綜上所述，本研究運用網絡藥理學的方法對小兒化毒散治療上呼吸道感染的主要作用成分、關鍵靶點、作用機制等進行了初步探討，并運用分子對接的方法初步驗證該結果。結果顯示，小兒化毒散治療上呼吸道感染可能通過其關鍵成分槲皮素、黃芩素、異鼠李素通過HIF-1等信號通路作用于IL6、HIF1A及VEGFA等關鍵靶點蛋白，調節炎癥反應、調控缺氧機制進而發揮治療上呼吸道感染的治療效果，并通過分子對接驗證槲皮素、黃芩素、異鼠李素為關鍵化合物，HIF1A為關鍵靶點蛋白。本研究雖在分子對接層面初步驗證網絡藥理學結果，但為臨床研究更加嚴謹，后續會通過進一步的實驗研究來驗證本研究結果，以期為上呼吸道感染的治療提供新的方法。

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（2021-08-18收稿 責任編輯：魏慶雙）