基于中國知網(wǎng)動脈粥樣硬化動物實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析

楊靜 任星 楊巧寧 張菀桐 高蕊

摘要 目的：分析動脈粥樣硬化動物實(shí)驗(yàn)的研究現(xiàn)狀，尋求公認(rèn)的造模方法。方法：在國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（簡稱中國知網(wǎng)，CNKI）中檢索近10年內(nèi)動脈粥樣硬化相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)，按照發(fā)表時間、發(fā)文類型、文獻(xiàn)來源、模型動物種類、造模方法、造模時間、涉及治療方法等進(jìn)行分析。結(jié)果：共納入2 709篇文獻(xiàn)，1）涉及動脈粥樣硬化治療的文獻(xiàn)有2 173篇;2）發(fā)文趨勢整體較平穩(wěn);3）模型動物以ApoE-/-小鼠、SD大鼠、新西蘭兔為主，其主要造模方法分別為單純高脂飲食喂養(yǎng)、高脂飲食+腹腔注射維生素D3、高脂飲食+球囊損傷;4）中醫(yī)藥治療動脈粥樣硬化的動物實(shí)驗(yàn)已廣泛開展。結(jié)論：目前涉及最多的動物模型是ApoE-/-小鼠，以單純高脂飲食喂養(yǎng)為造模方法，造模時間集中在12周左右，且中醫(yī)對于動脈粥樣硬化的研究已深入開展，為其在臨床中的廣泛應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞 動脈粥樣硬化;動物實(shí)驗(yàn);造模方法;動物模型;ApoE-/-小鼠;SD大鼠;新西蘭兔;中醫(yī)藥

Bibliometric Analysis of Animal Experiments Related to Atherosclerosis Literature Based on CNKI Database

YANG Jing1，2，REN Xing2，YANG Qiaoning2，ZHANG Wantong2，GAO Rui2

（1 Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China）

Abstract Objective：To analyze the current research status of atherosclerosis in animal experiments and seek a recognized method for modeling.Methods：The CNKI database was searched for the literature on atherosclerosis-related animal experiments in the past ten years，and analyzed according to the publication time，type of publication，document source，type of model animal，modeling method，modeling time，and related treatment methods.Results：A total of 2 709 papers were included，1） 2 173 papers related to the treatment of atherosclerosis; 2） The publishing trend was generally stable; 3） Model animals were ApoE-/-mice，SD rats，and New Zealand rabbits.Mainly，the main modeling methods were simple high-fat diet feeding，high-fat diet+intraperitoneal injection of vitamin D3，high-fat diet+balloon injury; 4） Animal experiments on the treatment of atherosclerosis with traditional Chinese medicine have been widely carried out.Conclusion：At present，the most involved animal model is ApoE-/-mice.The model is made by feeding pure high-fat diet.The modelling time is concentrated at about 12 weeks，and the research on atherosclerosis in Chinese medicine has been deeply carried out，which laid the foundation for wide application in clinic.

Keywords Atherosclerosis; Animal experiments; Modeling method; Animal model; ApoE-/-mice; SD rats; New Zealand rabbits; Traditional Chinese medicine

中圖分類號：R256.22文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.022

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種多因素作用而成的疾病[1]，發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，且目前治療手段較為單一，以調(diào)節(jié)血脂為主。作為心腦血管疾患的關(guān)鍵危險因素[2]，醫(yī)學(xué)界對于AS的重視程度只增不減，相繼開展了眾多動物實(shí)驗(yàn)研究，為解決AS的臨床問題奠定基礎(chǔ)。本研究基于中國知網(wǎng)（CNKI數(shù)據(jù)庫），了解近10年AS動物實(shí)驗(yàn)的研究現(xiàn)狀，并對動物造模等進(jìn)行梳理，以尋求現(xiàn)有較公認(rèn)、有效的造模方法[3]，為后期相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)的開展提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 文獻(xiàn)來源于國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（簡稱中國知網(wǎng)，China National Knowledge Infrastructure，CNKI），時間范圍從2011年1月1日至2020年10月31日。

1.2 檢索策略 以“動脈粥樣硬化”“動物實(shí)驗(yàn)”為關(guān)鍵詞，在CNKI數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，搜集近十年內(nèi)AS相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）已公開發(fā)表的以AS為疾病模型的動物實(shí)驗(yàn)研究，包括藥物或藥物成分的療效及作用機(jī)制研究，疾病的發(fā)病機(jī)制研究，疾病動物模型的研究，疾病的診斷技術(shù)研究等;2）語種限定為中文。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）綜述類，新聞、科普類文獻(xiàn);2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);3）無法獲取原文的文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 將CNKI數(shù)據(jù)庫中檢索到的所有記錄導(dǎo)入至NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件中進(jìn)行去重，選取2名研究者分別、獨(dú)立地通過閱讀題目和摘要進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、分類及信息提取，并交叉核對，當(dāng)雙方持不同意見時，需第三者介入?yún)f(xié)助解決。

1.5.2 數(shù)據(jù)的規(guī)范 對于動物種類名稱按照實(shí)驗(yàn)動物從業(yè)人員上崗培訓(xùn)教材進(jìn)行規(guī)范。

1.6 數(shù)據(jù)分析 最終將所有提取的信息導(dǎo)入至Excel軟件中進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 AS相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)篩選結(jié)果及主要研究內(nèi)容 通過檢索CNKI數(shù)據(jù)庫共獲得3 615篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)426篇，通過閱讀題目和摘要剔除綜述216篇，新聞科普類文獻(xiàn)28篇，無法獲取原文的文獻(xiàn)105篇，與AS動物實(shí)驗(yàn)無關(guān)的文獻(xiàn)131篇，最終對2 709篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，文獻(xiàn)篩選具體流程及結(jié)果見圖1。2 709篇文獻(xiàn)中，涉及藥物或藥物成分的療效及作用機(jī)制的有2 173篇，涉及AS發(fā)病機(jī)制的有414篇，涉及AS動物模型構(gòu)建方法的有80篇，涉及AS診斷技術(shù)研究的有42篇。

2.2 AS相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)文量時間分布 由圖2我們可以看出，2011—2019年AS相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)文趨勢整體較平穩(wěn)，波動在280篇上下，2019—2020年呈明顯下降趨勢，因文獻(xiàn)檢索時限到2020年10月31日，且2020年因?yàn)樾鹿诜窝滓咔樵S多實(shí)驗(yàn)研究受到影響，因此呈明顯下降趨勢。

2.3 AS相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)表文獻(xiàn)類型 納入的2 709篇文獻(xiàn)中，根據(jù)發(fā)表類型分為3類。見圖3。其中期刊文獻(xiàn)最多，為1 655篇，占總數(shù)63%，其次為學(xué)位論文，共833篇，占總數(shù)32%，其中博士論文242篇、碩士論文591篇，會議論文共121篇，占總數(shù)5%。

2.4 AS相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)表期刊 納入的文獻(xiàn)分布于445種期刊，其中，刊發(fā)文獻(xiàn)數(shù)量最多的期刊為中國動脈硬化雜志，為76篇，其次為中國老年學(xué)雜志，為58篇，中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志為40篇，刊發(fā)量在12篇及以上的期刊共30種，占總期刊數(shù)的6.74%。見表1。刊發(fā)量在12篇以下、1篇以上的期刊有217種，占總期刊數(shù)的48.76%，僅刊發(fā)1篇文獻(xiàn)的期刊有198種，占總期刊數(shù)的44.49%。

2.5 模型動物種類統(tǒng)計(jì) 在所納入的文獻(xiàn)當(dāng)中，模型動物的選擇為小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠、兔、豬、鵪鶉、斑馬魚8大類，其中選用小鼠進(jìn)行研究的文獻(xiàn)最多，為1 191篇;其次為大鼠（828篇）、兔（676篇）。其余動物涉及較少，依次為豚鼠（6篇）、金黃地鼠（3篇）、巴馬豬（2篇）、鵪鶉（2篇）、斑馬魚（1篇）。具體分布情況見圖4。

在模型動物為小鼠的1 191篇文獻(xiàn)中，涉及多種不同類型的小鼠，以載脂蛋白E基因敲除小鼠即ApoE-/-小鼠最多，有1 084篇文獻(xiàn)涉及，其次50篇文獻(xiàn)涉及低密度脂蛋白受體敲除小鼠即LDLR-/-小鼠，19篇文獻(xiàn)涉及C57BL/6小鼠，其余38篇文獻(xiàn)涉及昆明小鼠、其他轉(zhuǎn)基因小鼠、多基因敲除小鼠或雜交小鼠。見圖5。

有828篇文獻(xiàn)模型動物為大鼠，以SD大鼠為主（563篇），其次是Wistar大鼠（244篇），其余種類的大鼠占比較少，共21篇文獻(xiàn)涉及，包括ApoE-/-大鼠、LDLR-/-大鼠等。見圖6。

676篇文獻(xiàn)中涉及的動物模型為兔，根據(jù)文獻(xiàn)中所記載的種類共分為新西蘭兔、家兔、日本大耳白兔、白毛黑眼兔、遺傳性高脂血癥兔5種，其中以新西蘭兔最多，472篇文獻(xiàn)涉及，其次為家兔，120篇文獻(xiàn)涉及，日本大耳白兔，81篇文獻(xiàn)涉及，具體種類分布情況見圖7。

2.6 造模方法統(tǒng)計(jì) 以AS為疾病模型的動物實(shí)驗(yàn)中，使用較多的動物分別為ApoE-/-小鼠（占總文獻(xiàn)量的40.01%）、SD大鼠（占總文獻(xiàn)量的22.7%）、新西蘭兔（占總文獻(xiàn)量的17.42%）。現(xiàn)對此3類動物的造模方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，首先是ApoE-/-小鼠，由圖8可見，單純高脂飲食在所有造模方法中占絕大部分，在高脂飲食基礎(chǔ)上加以頸動脈損傷的方法占比很少，其他造模方法更是極少。由圖9可見，SD大鼠涉及的造模方法中，其中高脂飲食+腹腔注射維生素D3是最主要的造模方法，少部分采用單純高脂飲食喂養(yǎng)的方式進(jìn)行造模，其余造模方式均涉及較少。由圖10可見，新西蘭兔涉及的造模方法中，以高脂飲食喂養(yǎng)+內(nèi)皮損傷的造模方式為主，而內(nèi)皮損傷包括多種方式，球囊損傷占較大比例，其余還包括免疫損傷，液氮損傷、空氣干燥等其他機(jī)械損傷，單純高脂飲食喂養(yǎng)的方式也占所有文獻(xiàn)的近半比例，其余造模方法涉及極少。

2.7 造模時間統(tǒng)計(jì) ApoE-/-小鼠中占絕大多數(shù)的造模方法為單純高脂飲食喂養(yǎng)，如圖11所示，最短時間為4周，最長則為35周，主要造模時間集中在12周，其次為8周，16周，分布在其他造模時間的文獻(xiàn)較少。

SD大鼠的主要造模方法是高脂飲食+腹腔注射維生素D3。見圖12。高脂飲食喂養(yǎng)時間最短為4周，最長為21周，多數(shù)研究的喂養(yǎng)時間為8周和12周，其他時間分布較少，SD大鼠腹腔注射維生素D3的頻率以及劑量均有較大差異。見圖13。有1/3左右的研究采用一次性注射維生素D3，剩余2/3的研究則是多次進(jìn)行，包括連續(xù)3 d注射、每周注射1次或于實(shí)驗(yàn)開始的前3周各注射1次等多種不同頻率。

新西蘭兔的主要造模方法是高脂飲食+內(nèi)皮損傷，因球囊損傷為主要內(nèi)皮損傷方法，因此對其造模時間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其高脂飲食喂養(yǎng)時間如圖14，最短為4周，最長為24周，大多數(shù)研究給予新西蘭兔高脂飲食喂養(yǎng)的時間為12周，其次為8周、15周，其余時間較少。見圖15。球囊損傷手術(shù)開始時間也大部分集中在高脂飲食喂養(yǎng)開始之前，其次為高脂飲食喂養(yǎng)1周后、2周后，還有一小部分在高脂飲食喂養(yǎng)4周后進(jìn)行手術(shù)，5周、6周、8周后進(jìn)行手術(shù)的研究極少。

2.8 涉及治療類型統(tǒng)計(jì) 納入的所有文獻(xiàn)中有2 173篇文獻(xiàn)的研究內(nèi)容為療效機(jī)制，其中包括如中藥、中藥成分，抑或是西藥、運(yùn)動干預(yù)等，我們對其內(nèi)容進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。見圖16。目前對于中醫(yī)治療AS的研究開展較多，此類治療包括了中藥湯劑、中成藥、單味中藥以及中藥成分單體，并且還有艾灸、推拿等中醫(yī)外治法，其次為西醫(yī)治療方式，以西藥為主，同時也涉及高壓氧、聲動力等外治療法，植物、運(yùn)動、節(jié)食等干預(yù)方式涉及均較少。

3 討論

3.1 AS相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)發(fā)表的一般情況 近10年內(nèi)涉及AS的動物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)中，發(fā)表類型以期刊文獻(xiàn)為主，2017年發(fā)文量最多，2020年發(fā)文量最少，2011—2019年整體文獻(xiàn)發(fā)表趨勢趨于平穩(wěn)，心血管病已成為我國重大公共衛(wèi)生問題，AS作為其重要危險因素[4]，關(guān)注度與研究熱度居高不下。而2020年發(fā)文量整體較少，雖受檢索時限的限制，但2020年上半年由于新型冠狀病毒肺炎疫情，較多動物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)度受到一定影響。

納入的所有文獻(xiàn)共分為4大類，其中以關(guān)于藥物或藥物成分的療效及作用機(jī)制為主，可見目前對于AS的治療是一大研究熱點(diǎn)[5]，通過動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證療效的同時探索藥物的作用機(jī)制，為藥物的研發(fā)、改進(jìn)以及臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。其次是疾病的發(fā)病機(jī)制，目前研究較多的機(jī)制有脂質(zhì)浸潤學(xué)說[6]、炎癥學(xué)說[7]、氧化應(yīng)激學(xué)說[8]、平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移等[9-10]，但每種機(jī)制都不能完全闡述AS的發(fā)病，因此對于AS發(fā)病機(jī)制的研究任重道遠(yuǎn)。另外兩類探討構(gòu)建AS動物模型以及關(guān)于疾病診斷技術(shù)的研究發(fā)表較少，并不是近年內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)研究的熱點(diǎn)。

3.2 動物模型及造模 納入的文獻(xiàn)當(dāng)中共涉及了鼠、兔、豬、鵪鶉、魚這5大類動物，根據(jù)上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果，使用最多的動物模型是ApoE-/-小鼠，其次是SD大鼠，新西蘭兔。ApoE-/-小鼠已成為動物實(shí)驗(yàn)中AS的經(jīng)典模型[11]，ApoE是一種多態(tài)性基因，在脂代謝中占有重要地位，能夠抗AS[12]，此類小鼠在普通飲食喂養(yǎng)的情況下也能自發(fā)地產(chǎn)生AS病變，而同時在高脂飲食喂養(yǎng)的情況下，會更大概率地增加AS病變的發(fā)生，因此大多數(shù)實(shí)驗(yàn)在選用ApoE-/-小鼠的情況下同時喂養(yǎng)高脂飲食，造模時間大多在12周左右。SD大鼠是由Wistar大鼠培育而成，因適應(yīng)性較強(qiáng)、生長發(fā)育快等優(yōu)點(diǎn)在動物實(shí)驗(yàn)中頗受青睞，對于AS相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)來說，大鼠因無膽囊而無法大量吸收膽固醇等脂質(zhì)，單純高脂飲食并不能造成類似于人類AS斑塊的病變[13]，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示大鼠最主要的造模方法為在高脂飲食的基礎(chǔ)上加以腹腔注射維生素D3，因有大量研究發(fā)現(xiàn)AS血管壁中的鈣質(zhì)與病變程度正相關(guān)[14]，故注射維生素D3后可促使血鈣升高進(jìn)而破壞血管壁發(fā)生鈣化[15]。新西蘭兔性情溫順，易于管理，因其膽固醇水平偏低，高脂飲食喂養(yǎng)后可明顯升高[16]，此時形成的AS病變與人類早期病變較為相似，但觀察其高級病變則需要采用球囊損傷動脈等機(jī)械損傷方法以形成類似于人類病變的斑塊[17]。

3.3 治療方法 經(jīng)統(tǒng)計(jì)顯示，中醫(yī)治療AS的動物實(shí)驗(yàn)開展較多[18-19]，與國家政策對中醫(yī)藥事業(yè)的大力支持密切相關(guān)，同時中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢也受到廣泛認(rèn)可，中醫(yī)對于AS的認(rèn)識與治療既有自身獨(dú)特的理論體系，也具備承載古人智慧的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，因此，積極開展中醫(yī)藥治療AS的動物實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證療效，探討其作用機(jī)制，為其應(yīng)用于臨床奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。涉及西醫(yī)治療的研究也不在少數(shù)，雖目前西醫(yī)治療仍以調(diào)脂藥物為主[20]，但因其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，需探討更多可能的藥物及作用機(jī)制。無論是中醫(yī)治療還是西醫(yī)治療，或是其他治療方式，尋找積極有效治療AS的方法，是實(shí)驗(yàn)本身最根本的目的。

AS作為一種慢性、復(fù)雜的血管疾病，在醫(yī)學(xué)研究中持續(xù)備受關(guān)注。動物實(shí)驗(yàn)作為醫(yī)學(xué)、生物科學(xué)研究的必經(jīng)之路，在人們認(rèn)識、了解疾病的過程中具有不可替代的意義。AS相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)一直都是研究的熱點(diǎn)，通過對近10年內(nèi)CNKI數(shù)據(jù)庫中此類文獻(xiàn)的計(jì)量分析，發(fā)現(xiàn)其涉及的動物種類繁多，造模方法各異。總而言之，目前涉及最多的動物模型是ApoE-/-小鼠，以單純高脂飲食喂養(yǎng)為造模方法，雖造模時間集中在12周左右，但具體造模時間會由于環(huán)境、飼料等不同原因有所差異;此類動物實(shí)驗(yàn)中涉及最多的研究內(nèi)容是中醫(yī)藥治療AS的療效和機(jī)制，可見中醫(yī)已深入開展對AS的研究，為其在臨床中的廣泛應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

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（2021-01-21收稿 責(zé)任編輯：吳珊）