利妥昔單抗注射液聯(lián)合化療對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床療效及血清CRP、TNF-α、CA125水平的影響

何江華 趙瑞

【摘要】?目的?分析利妥昔單抗注射液聯(lián)合化療對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）臨床療效及血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、血清腫瘤抗原125（CA125）水平的影響。方法?選擇2012年7月～2018年7月收治的129例DLBCL患者，其中75例采用利妥昔單抗注射液聯(lián)合CHOP方案化療患者納入觀察組，另54例采用CHOP化療患者納入對(duì)照組。比較兩組臨床療效、血清CRP、TNF-α、CA125水平，并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果?觀察組治療療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;治療后兩組CRP、TNF-α、CA125較治療前均顯著下降，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組總體生存率為67.90%，顯著高于對(duì)照組的55.90%（P<0.05）。結(jié)論?較單純CHOP方案化療，聯(lián)合利妥昔單抗注射液可提升CR率，病情改善獲益更佳，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】?彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤;利妥昔單抗注射液;化療;臨床療效;C反應(yīng)蛋白;腫瘤壞死因子α;腫瘤抗原125

中圖分類號(hào)：R733.4?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.01.008

【Abstract】?Objective?To analyze the effects of rituximab injection combined with chemotherapy on the clinical curative effect of diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL） and levels of serum C-reactive protein （CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and serum cancer antigen 125 （CA125）.Methods?A total of 129 patients with DLBCL admitted to hospital from July 2012 to July 2018 were selected. Among them， 75 patients treated with rituximab injection combined with CHOP regimen were included in observation group， and 54 patients treated with CHOP regimen were included in control group. And then， the clinical curative effects， levels of serum CRP， TNF-α and CA125 were compared between the two groups， and the incidence of adverse reactions was counted.Results?The curative effect of the observation group was better than that of the control group （P < 0.05）; after treatment， CRP， TNF-α and CA125 levels in the two groups significantly decreased compared with those before treatment， and those of the observation group were lower than those of the control group （P < 0.05）; there was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）， and the overall survival rate of the observation group was 67.90%， significantly higher than that （55.90%） of the control group （P < 0.05）.Conclusion?Compared with CHOP chemotherapy alone， CHOP chemotherapy combined with rituximab injection can improve CR rate， with better disease improvement and higher safety.

【Key words】?DLBCL; rituximab injection; chemotherapy; clinical curative effect; CRP; TNF-α; CA125

淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的異質(zhì)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）則是非霍奇金淋巴瘤（NHL） 的一種，其在臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)、生物學(xué)及預(yù)后上均有著較高的異質(zhì)性，是具高侵襲性的NHL[1]。CHOP方案則是治療DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)方案，其治愈率為30%～35%，5年總生存率為30%～40%[2]。利妥昔單抗聯(lián)合化療已被國(guó)內(nèi)DLBCL相關(guān)指南推薦為一線治療方案[3]。血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、血清腫瘤抗原125（CA125）是評(píng)價(jià)NHL病情的重要指標(biāo)[4～6]，但現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)分析利妥昔單抗注射液聯(lián)合化療對(duì)DLBCL患者血清CRP、TNF-α、CA125水平的影響的報(bào)道少見，基于此，本研究采集病例并著重探究利妥昔單抗注射液聯(lián)合化療對(duì)DLBCL患者血清CRP、TNF-α、CA125水平的影響，以期為DLBCL的臨床治療提供參考依據(jù)。

1?資料與方法

1.1?一般資料

研究對(duì)象為2012年7月～2018年7月收治的129例DLBCL患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初診DLBCL;（2）年齡≥18周歲;（3）預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月;（4）美國(guó)東部腫瘤合作組（ECOG）評(píng)分≤2分;（5）接受CHOP方案化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）難治性DLBCL;（2）復(fù)發(fā)性DLBCL;（3）合并心、肺、肝、腎等重要器官器質(zhì)性病變;（4）妊娠期或哺乳期婦女;（5）艾滋病（HIV）抗體檢測(cè)陽性。最終納入129例，其中75例采用利妥昔單抗注射液聯(lián)合CHOP方案化療患者納入觀察組，另54例采用CHOP化療患者納入對(duì)照組。觀察組男40例，女35例;年齡27～69歲，平均（49.48±12.66）歲;臨床分期Ⅰ期14例，Ⅱ期25例，Ⅲ期29例，Ⅳ期7例;B癥狀18例;國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分0～2分35例，3～5分40例，年齡調(diào)整的IPI（age adjusted IPI，aa-IPI）評(píng)分0～1分31例，2～3分44例;低危/低中危46例，高中危/高危29例;生發(fā)中心B細(xì)胞（GCB）型25例，non-GCB型50例;Ki-67>80% 21例，Ki-67≤80% 54例;BCL陽性23例，陰性52例。對(duì)照組男29例，女25例;年齡25～67歲，平均（48.60±13.01）歲;Ⅰ期9例，Ⅱ期19例，Ⅲ期20例，Ⅳ期6例;B癥狀13例;IPI評(píng)分0～2分23例，3～5分31例，aa-IPI評(píng)分0～1分22例，2～3分32例;低危/低中危35例，高中危/高危19例;GCB型18例，non-GCB型36例;Ki-67>80% 15例，Ki-67≤80% 39例;BCL陽性18例，陰性36例。兩組性別、年齡、臨床分期、IPI、aa-IPI、危險(xiǎn)度、GCB比例、Ki-67分層、BCL陽性比例等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?治療方法

對(duì)照組采用CHOP方案，即靜脈滴注環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H32026196，劑量75 mg/m2，d1）、靜脈推注長(zhǎng)春新堿（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，H20043326，劑量1.4 mg/m2，d1）、靜脈滴注阿霉素（輝瑞制藥無錫有限公司，H20013334，劑量50 mg/m2，d1）、潑尼松（江西國(guó)藥有限責(zé)任公司，H36022365，劑量60 mg/m2，d 15）。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗[Roche Pharma（Schweiz）AG;S20160031，劑量375 mg/m2，靜脈滴注，d1]，應(yīng)用利妥昔單抗前預(yù)防性使用異丙嗪及糖皮質(zhì)激素。每3周為一個(gè)化療周期，至少接受四個(gè)化療周期。

1.3?觀察指標(biāo)

兩組均定期接受影像學(xué)檢查，監(jiān)測(cè)病灶變化情況，于化療4個(gè)周期后參照NHL國(guó)際療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將臨床療效分為完全緩解（complete remission，CR），部分緩解（partial remission，PR），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），并依據(jù)療效計(jì)算總有效率（overall response rate，ORR;CR+PR）;另分別于治療前、治療后（四個(gè)化療周期結(jié)束后）采集患者晨間空腹靜脈血5 mL，3000 r/min條件下離心10 min，分離血清，應(yīng)用免疫比濁法檢測(cè)血清CRP，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清TNF-α、CA125水平，試劑盒購(gòu)自深圳晶美;同時(shí)通過查閱電子病歷、門診記錄等統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4?隨訪

兩組均給予持續(xù)隨訪，隨訪方式為門診復(fù)查、電話及網(wǎng)絡(luò)通信手段，以失訪、死亡為隨訪終點(diǎn)時(shí)間，隨訪時(shí)間截至2019年12月。

1.5?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)分組資料的比較采用秩和檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier方法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2?結(jié)?果

2.1?兩組臨床療效比較

兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

2.2?兩組CRP、TNF-α、CA125比較

治療前，兩組CRP、TNF-α、CA125比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后CRP、TNF-α、CA125較治療前均顯著下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

2.3?兩組不良反應(yīng)比較

兩組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝毒性、感覺異常等不良反應(yīng)及不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4?兩組Kaplan-Meier生存分析

隨訪期間未見失訪病例，觀察組死亡13例（17.33%），對(duì)照組死亡17例（31.48%），觀察組總體生存率為67.90%，顯著高于對(duì)照組的55.90%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.692，P=0.017）。見圖1。

3?討?論

DLBCL是最常見的侵襲性NHL，惡性程度高，自然病程較短，CHOP方案則是DLBCL標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但治愈率仍不理想，仍有部分患者經(jīng)CHOP方案治療后無效或復(fù)發(fā)[7]。利妥昔單抗是人IgG1-6恒定區(qū)與小鼠IgG可變區(qū)嵌合而成的免疫球蛋白，利妥昔單抗靶向聯(lián)合CHOP方案無疑為DLBCL的臨床治療打開了新局面[8]。本研究顯示，觀察組療效顯著高于對(duì)照組，提示利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案可提高臨床療效。這與邢玉[9]的報(bào)道結(jié)論存在一定差異，其報(bào)道利妥昔單抗靶向聯(lián)合CHOP不僅可提升CR率，并能提升ORR;而本研究中兩組ORR差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組仍表現(xiàn)出略高的ORR，考慮本研究樣本數(shù)量相對(duì)較小，若擴(kuò)大樣本量是否可將差異顯著化仍有待探究。

CRP是肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白，被認(rèn)為是機(jī)體炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)志物，其表達(dá)主要受TNF-α、白細(xì)胞介素-6影響，黃琴等人[10]研究報(bào)道DLBCL患者初診時(shí)的CRP水平不僅與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，也是判斷其預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)。而TNF-α則是巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，研究已證實(shí)TNF-α與NHL患者病情有關(guān)，可隨臨床分期增加而升高，且有轉(zhuǎn)移癥狀的NHL患者具有更高的TNF-α水平，因此較高的TNF-α水平預(yù)示著NHL不良預(yù)后[11]。而CA125則是惡性腫瘤細(xì)胞分泌的糖蛋白，在惡性腫瘤的輔助診斷、療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估上均發(fā)揮重要價(jià)值，文獻(xiàn)也證實(shí)NHL患者存在CA125高表達(dá)現(xiàn)象，且在治療后明顯下降，復(fù)發(fā)時(shí)再次上升[12]。而本研究中，治療后兩組CRP、TNF-α、CA125較治療前均顯著下降，且觀察組低于對(duì)照組。由此可見，較單純化療，聯(lián)合利妥昔單抗獲益更佳，對(duì)腫瘤負(fù)荷、預(yù)后的改善更顯著。同時(shí)，本研究還顯示，兩組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝毒性、感覺異常等不良反應(yīng)及不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與張冬華等[13]的報(bào)道結(jié)論相符，均提示聯(lián)合利妥昔單抗并不顯著增加藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，利妥昔單抗注射液聯(lián)合化療治療DLBCL療效可靠，較單純化療可進(jìn)一步提升療效，對(duì)腫瘤負(fù)荷、預(yù)后等改善更顯著，且安全性良好。

參?考?文?獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-07-27?修回日期：2020-11-02）

（編輯：梁明佩）