基于醫療機構中藥制劑的中藥新藥研發芻議

王嵩 郤慶 羅發珍 李國文

摘 要 醫療機構中藥制劑是我國特有的醫院藥學組成部分，在臨床上發揮著重要作用。醫療機構中藥制劑是中藥新藥研發的重要來源之一。本文分析醫療機構中藥制劑向中藥新藥轉化的現狀及存在問題，并提出建議，希望加快中藥新藥研發，促進中醫藥發展。

關鍵詞 醫療機構中藥制劑 中藥新藥 研發

中圖分類號：R283.6； R288 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）01-0006-04

*基金項目：①上海市“醫苑新星”青年醫學人才培養計劃項目；②上海市衛生和計劃生育委員會科研課題青年項目（20174Y0160）

Discussion on the research and development of new drug based on hospital preparation of traditional Chinese medicine*

WANG Song， XI Qing， LUO Fazhen， LI Guowen**

（Department of Pharmacy， Shanghai TCM-Integrated Hospital， Shanghai University of TCM， Shanghai 200082， China）

ABSTRACT Hospital preparation of traditional Chinese medicine （TCM） is a unique part of hospital pharmacy in China and an important resource for the research and development of new drug of TCM， and plays an important role in clinical application. This paper analyzed the current situation and problems of new drug transformed from hospital preparation of TCM and proposed some suggestions， hoping to accelerate the research of new drug of TCM and promote the development of TCM.

KEy WORDS hospital preparation of TCM； new drug of TCM； research and development

在新藥研發領域，中藥及天然藥物已成為創新藥物發展的源泉，也是我國創新藥物研發的重要發展方向之一。醫療機構中藥制劑是我國特有的一種中藥制劑形式，是在中醫藥理論指導下，醫療機構依據長期臨床使用的安全、有效的固定處方配制的中藥制劑。醫療機構中藥制劑用藥安全、療效確切、方式靈活、費用低廉，體現了中醫藥簡、便、驗、廉的特點。醫療機構中藥制劑的使用能夠彌補市售中成藥的不足，有利于滿足人民的中醫藥服務需求；能夠服務于臨床需求，有利于提高中醫治療效果；能夠帶動特色專科和醫院特色的建設與發展，有利于保持并發揮中醫藥特色及優勢；能夠有效繼承名、老中醫專家的臨床經驗，有利于推動中醫藥的傳承和創新[1]。醫療機構中藥制劑是各醫療機構的品牌和核心競爭力。目前臨床上常用的一些中成藥都源自于醫療機構中藥制劑，醫療機構中藥制劑是我國中藥新藥研發的主要源泉之一。本文分析醫療機構中藥制劑向創新中藥轉化的現狀及存在問題，并提出相關建議。

1 法律、法規和政策支撐

中醫藥是中華民族在與疾病的長期斗爭中積累下來的寶貴財富，其科學性已得到歷史的證明。2017年7月施行的《中華人民共和國中醫藥法》在中醫藥發展史上具有里程碑的意義，其要求繼承和弘揚中醫藥、保障和促進中醫藥事業發展，表明國家對中醫藥事業的高度重視與支持。中醫藥法鼓勵醫療機構根據本醫療機構臨床用藥需要配制和使用中藥制劑，支持應用傳統工藝配制中藥制劑，支持以中藥制劑為基礎研發中藥新藥，支持提高中藥新藥的質量和臨床療效，以促進中藥新藥研發的良性循環[1]。2019年12月施行的新版《中華人民共和國藥品管理法》[2]中也明確，鼓勵運用現代科學技術和傳統中藥研究方法開展中藥科學技術研究及其新藥研發，建立和完善符合中藥特點的技術評價體系，促進中藥的傳承與創新。

醫療機構中藥制劑多為中藥復方制劑，其作為新藥注冊申請可參考2020年7月施行的新版《藥品注冊管理辦法》[3]中規定的中藥創新藥、中藥改良型新藥、經典名方中藥復方制劑、同名同方藥等進行分類。鑒于中藥的復雜性和特殊性，《中藥注冊管理補充規定》[4]遵循中藥研究規律，體現其特殊性，注重傳承與創新，要求堅持以中醫藥理論為指導，突出中醫藥特色，強調臨床應用為基礎，嚴格把控中藥質量，保證用藥安全。同時，在中藥注冊政策上也作了調整：“具有充分的臨床應用資料支持，且生產工藝、用法用量與既往臨床應用基本一致的，可僅提供非臨床應用安全性試驗資料；需要進行藥效學研究的，一般應采用中醫證候的動物模型或疾病模型”[4]。

新型冠狀病毒肺炎疫情的暴發讓人們感受到了中醫藥的重要性，國家有關部門也在加緊制定相關的政策法規，包括國家藥品監督管理局組織起草的《中藥注冊管理專門規定（征求意見稿）》《中藥注冊分類及申報資料要求（征求意見稿）》《已上市中藥變更事項及申報資料要求（征求意見稿）》《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》《中藥注冊受理審查指南（征求意見稿）》和《中藥變更受理審查指南（征求意見稿）》等文件，表明國家對中藥新藥研發高度重視，希望發揮中醫藥在防病、治病上的獨特優勢和作用，推進中藥產業的發展。隨著國家對醫療機構制劑的重視程度加大，監管措施亦趨嚴格，《醫療機構制劑注冊管理辦法》《醫療機構制劑配制質量管理規范》和《醫療機構制劑配制監督管理辦法》等一系列政策法規的實施對醫療機構制劑發展既是挑戰，又是機遇。目前，各省、市、自治區都根據本地實際情況配套制定了相關的實施細則，促進上述政策法規的落實。通過出臺政策法規加強醫療機構中藥制劑的監管，有利于其規范、健康地發展。

2 醫療機構中藥制劑的特點及現狀

長期以來，醫療機構中藥制劑在保障臨床用藥、彌補市場不足等方面發揮了重要作用。醫療機構中藥制劑多源自于本醫療機構內專家多年積累下來的中藥處方，經過長期的臨床檢驗，因療效確切、價格相對低廉等而被患者所接受，是中醫藥的寶貴財富。醫療機構中藥制劑是我國特有的一種制劑形式，從20世紀五六十年代開始應用于醫療機構，七八十年代快速發展，成為醫療機構用藥的重要組成部分，可滿足本醫療機構內的臨床用藥需求。不過，隨著國家對醫療機構制劑的監管日趨嚴格，醫療機構中藥制劑的生存和發展面臨嚴重的挑戰。從醫療機構整體情況來看，醫療機構制劑品種數嚴重萎縮。有調查顯示，經2007年初的醫療機構制劑再注冊，上海市醫療機構制劑的批準文號數已減少到1 655個，其中764個為中藥制劑，品種數較化學制劑多1倍[5]。2006年北京市醫療機構制劑的批準文號數減至3 448個，新制劑注冊數也減少[6]。一些療效不確切、質量標準不完善、使用量偏低的醫療機構制劑品種被陸續淘汰。

3 醫療機構中藥制劑轉化為中藥新藥的實例

醫療機構中藥制劑的發展推動了其向中藥新藥的轉化，是中藥新藥研發的重要來源之一。目前臨床上使用的部分療效確切的中成藥即由醫療機構中藥制劑研發和改良而來，如著名的三九胃泰顆粒、復方丹參滴丸、荊銀顆粒等（表1）。以醫療機構中藥制劑為基礎進行中藥新藥研發，這是我國特有的、重要的新藥研發路徑。

4 相關建議

4.1 加強知識產權保護

中醫藥知識產權是我國知識產權的重要組成部分。我國中醫藥法強調，要保護中醫藥知識產權，提高中醫藥的科學技術水平；鼓勵中藥新藥研發與生產，支持具有自主知識產權且安全、有效的中藥新藥研發。國家《中醫藥發展戰略規劃綱要（2016—2030年）》中提出，要加快形成中醫藥自主知識產權，促進創新成果的知識產權化、商品化和產業化；要提高中藥工業知識產權的運用能力，加強中醫藥知識產權的國際保護[12]。醫療機構中藥制劑一般以復方制劑為主，可申請知識產權保護。但實際上，將處方、工藝等核心內容申請知識產權保護的醫療機構中藥制劑品種數并不多。醫療機構公開發表醫療機構中藥制劑相關的基礎研究和臨床應用數據可能會影響醫療機構的利益。醫療機構中藥制劑在成功轉化為中藥新藥之前有漫長的研發過程，事先申請保護中藥制劑處方的知識產權十分重要，而后才可在學術期刊上發表或學術會議中公開中藥新藥的臨床研究等成果，同時客觀上幫助制藥企業了解相關信息，決定是否選擇與醫療機構合作，共同研發中藥新藥。國際上中藥相關的知識產權競爭非常激烈。有統計顯示，作為中藥起源國，我國制藥企業在國際中藥市場上所占份額只有10%左右，遠不及鄰國日本、韓國等國。日本在六神丸基礎上研發出救心丸，其年出口額達約1億美元。日本頒布的《一般用漢方制劑承認基準》中包括263個漢方，這些漢方主要源自于我國《傷寒論》《金匱要略》等醫典[13]。

4.2 重視毒性藥味安全性的研究

已經長期臨床應用是醫療機構中藥制劑的特點之一。在醫療機構中藥制劑向中藥新藥轉化前，除要有明確的療效和適應證外，了解其處方中是否含有毒性藥味也至關重要，涉及到未來的藥品安全性問題。醫療機構中藥制劑多源自于名老中醫的經驗方、醫療機構的協定方，有些則來源于民間的秘方、驗方。在中藥新藥研發過程中，如果因為藥品的安全性導致研發失敗，將浪費大量的人力、物力、財力和時間，且會影響參與研究的患者的健康。早在《神農本草經》中就根據毒性將藥材分為大毒、中毒和小毒。中國藥典中收載了30余種毒性藥材，這些藥材在一些頑疾治療中有重要作用，特別是對風濕和外科等疾病，但由此引起的不良反應也時有報道，如雷公藤[14]、馬兜鈴[15]等，長期使用或使用不當都存在安全性隱患。《中藥新藥質量標準研究技術指導原則（試行）》[16]中提及，應著重研究并建立包括毒性成分在內的主要指標的檢驗方法和質量標準，涉及安全性的指標應盡可能全面。不過，無論是中國藥典還是各省級中藥飲片炮制規范，在毒性成分的檢測標準及方法上，目前都存在一定的局限性。《關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》[17]中要求，若中藥處方中含有法定標準的“劇毒”“大毒”和現代毒理學研究證明有明確毒性的藥味，需提交單次和重復給藥的毒性試驗資料與文獻資料。炮制技術是中藥特有的工藝，能降低一些毒性藥材的毒性，也用于提高一些藥材的效用。如中醫臨床上常用的毒性藥材附子，從古至今都要經過嚴格的炮制加工，目的是將有毒的雙酯型生物堿水解為毒性較低的單酯型生物堿，且其炮制方法多樣，而不同炮制方法降低的毒性程度亦不相同[18]。通過提高毒性藥材的質量標準、建立適宜的炮制加工規范、合理調整用量，可保證其安全、有效、質量可控，有效地推進含有毒性藥味的醫療機構中藥制劑向中藥新藥的轉化。

4.3 提高質量標準

2004年日本頒布了藥用植物生產質量管理規范，要求采用先進工藝保證不同制藥企業生產的漢方藥的成分、藥效相對穩定。其中，對漢方藥制劑，推薦采用高效液相色譜、指紋圖譜作為主要的質量控制標準。韓國致力于中藥古方、驗方的研究，目的在于運用現代科學技術闡明中藥方劑的傳統功效，揭示藥效的作用機制，建立中藥質量控制標準，最終提高所研發中藥的現代化水平。而在我國，醫療機構中藥制劑的質量標準多數還停留在薄層色譜檢測層面上，技術落后，可控性也差，已無法達到新版中國藥典的要求。實際上，自從國家開展醫療機構制劑再注冊工作以來，每次再注冊的重點也都是完善質量標準。質量標準對保證醫療機構制劑的質量至關重要，同時亦是其向中藥新藥成功轉化的關鍵因素。由于醫療機構中藥制劑的成分較為復雜，故目前常常采用以專屬的測定方法測定的制劑處方中起主要治療作用的藥味（君藥）的主要有效成分含量來作為中藥制劑質量的主要指標，并在此基礎上制定中藥制劑的質量標準。中藥制劑的成分復雜，其質量控制體系的確立往往都有一個系統、復雜、不斷完善的過程[19]。完善的醫療機構中藥制劑質量標準對建立由其轉化而來的中藥新藥的質量標準具有重要作用。

4.4 運用區塊鏈技術

國內開展的醫療機構制劑再注冊工作有利于藥品的安全監管。不過，由于缺乏系統管理體系、沒有進行科學的臨床試驗等原因，醫療機構很難根據要求完成再注冊所需的臨床再評價[20]。此外，由于缺乏嚴格、可控的質量標準，實際生產與工藝不符，制劑質量檢驗標準不統一等，使得醫療機構中藥制劑的安全性、有效性不能得到保障，更難以為轉化為中藥新藥提供準確、完整的數據。區塊鏈技術作為一種分布式數據庫系統，目前已在金融、物流等領域有較好的應用。新藥研發是多方合作的過程，可運用區塊鏈技術創建一種技術平臺，方便研發各方的信息共享，包括從藥材的獲取到中藥制劑的生產、存儲、使用、臨床評價等各類數據，再借助物聯網形成線下采集與線上流轉的可信封閉環，切實提高研發效率[21]。區塊鏈數據具有不可篡改性、加密設計、分布式存儲等特征，能同時解決新藥研發中數據的真實性、隱私保護等問題。

4.5 建立合作研發平臺

醫療機構和制藥企業在醫療機構中藥制劑轉化為中藥新藥的研發過程中都起著重要、但不同的作用。相當一部分成功轉化為中藥新藥的品種是醫療機構和制藥企業合作研發的結果。建立合作研發平臺、明確產權屬性、發揮各自優勢、加強資源整合將事半功倍。目前，一些高等院校、包括大型附屬醫療機構都已設立成果轉化中心，為創新藥的研發甚至市場化、產業化提供服務。湖北國家中醫臨床研究基地創建了一個中藥新藥研發平臺，該平臺包括中藥物質基礎研究技術平臺、中藥制劑工藝研究技術平臺、中藥及其制劑質量控制研究技術平臺等[22]，幾年來已幫助研發一批特色中藥制劑，且從中篩選出的一個中藥制劑正在按中藥新藥研究的技術要求開展臨床前研究。

5 結語

新藥研發可能需要10 ～ 15年才能完成所有研究項目，成本高昂，風險大。相比之下，由于醫療機構中藥制劑已經過長期的臨床應用，安全性和有效性都有所保障，是中藥新藥研發的重要來源之一，也是我國新藥研發的特有途徑之一。由醫療機構中藥制劑轉化為中藥新藥可縮短新藥研發周期，降低研發成本及其風險，發展空間較大，前景良好。

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