吉蘭-巴雷綜合征譜系疾病研究進展

馮國賀， 趙繼巍， 于宏麗， 段淑榮綜述， 趙敬堃審校

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是一組自身免疫性周圍神經疾病，由Guillain，Bane和Strohl在1916年首先報道并進行詳細描述。GBS可能與某些病原體感染后誘發免疫反應有關，空腸彎曲菌(campylobacter jejuni，CJ)是引起人類胃腸道感染的為常見病原菌之一，認為CJ是GBS的重要前驅感染病原[1]。GBS分為經典型與變異型，經典型GBS主要表現為對稱性肢體癱瘓，腱反射受損，伴或不伴感覺異常，變異型GBS表現差異大，通常只出現局部癥狀，因此又稱為局限性GBS，目前認識尚不足。

1 流行病學

GBS在任何年齡、季節均可發病。來自秘魯衛生部的數據顯示EsSalud和SuSalud醫院2012年至2017年期間出院患者信息顯示，其中20至59歲患者中男性患病率較高。每10萬居民的GBS全國發病率分別是0.62(2015年)、0.92(2016年)、0.91(2017年)，在老年中和男性中均較高，總體病死率為3.5%[2]。GBS各亞型在不同地區發病率不相同，急性炎性脫髓鞘性多發神經根神經病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathies，AIDP)在歐美GBS患者中占90%，我國和日本等亞洲國家最常見的亞型是急性運動軸索性神經病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)[3]。

2 發病機制

2.1 感 染

2.1.1 GBS前驅感染常見病菌 多數GBS患者病前1～4 w伴消化道或呼吸道前驅感染史，許多病毒或細菌與GBS有關聯，包括：空腸彎曲桿菌、EB病毒、單純皰疹病毒、非洲淋巴細胞瘤病毒、乙型肝炎病毒、巨細胞病毒、流感嗜血桿菌、肺炎支原體等，其中空腸彎曲菌最常見，為革蘭氏陰性微需氧菌。CJ是導致腹瀉的常見病菌，糞-口途徑是主要的傳播途徑。CJ是GBS的常見觸發因素，約占20%，在美國和歐洲達到30%，在亞洲更常見，中國和韓國的AMAN患者與空腸彎曲菌關系更大[4]。有文獻報道，幽門螺旋桿菌與GBS的發病存在一定關聯，具體機制尚不明確。

2.1.2 空腸彎曲菌導致GBS的發病機制 由于空腸彎曲桿菌脂質寡糖(LOS)和宿主神經節苷脂之間的存在相同的抗原決定簇，機體產生抗病原菌抗體，即神經節苷脂抗體(GM1抗體)，人體GM1主要存在于郎飛氏結附近的髓鞘和軸突，同時識別神經節苷脂而發生交叉免疫反應，損傷髓鞘蛋白及軸索。證據還表明細胞介導和先天免疫在GBS發病機制中的起積極作用，在GBS患者體內血清中檢測出IgG型抗GM1抗體及抗神經節苷脂GM2抗體，Miller-Fisher綜合征 (Miller Fisher syndrome，MFS)患者中檢測出抗GQ1b抗體陽性率高。此外，空腸彎曲菌還可產生一種與神經節甘脂結合的腸毒素，損傷周圍神經髓鞘蛋白[5]。由于遺傳易感性不同，相同菌株的感染可能在不同的患者中產生不同的結果[6]。據報道，就GBS而言，在顱神經損害、感覺障礙和共濟失調方面，流感病毒感染后的病例比空腸彎曲桿菌感染后的病例更常見(分別為46% vs 15%，75% vs 46%和29% vs 4%；所有P<0.01)[7]。

2.2 疫苗 接種流感疫苗接種后引起GBS的發病率首次報告于1976年，當時在美國進行的一項全國性的流感大流行疫苗接種計劃。在大流行期間，大約有4000萬人接種了A型流感疫苗，隨后觀察到GBS發病率增加了8倍，特別是在接種后2～3 w甚至更多。2012年Wang等報道流感疫苗與吉蘭巴雷存在相關抗神經節甘脂抗體，但并沒有發現GM1抗體與血凝素抑制滴度存在關聯[8]。也曾有報道指出接種流感疫苗后發生GBS的原因可能與內毒素和疫苗誘導的自身免疫協調作用有關，但接種疫苗而引起GBS是一種罕見的事件，流感疫苗對于人體的益處大大超過了這種潛在的風險[9]。

2.3 其他 另外，手術、免疫抑制劑的使用、妊娠、器官移植等也可以成為誘發GBS的可能因素。據報道，外科手術與GBS之間的關聯稍弱，但顯示骨骼(椎骨和四肢)和消化器官的外科手術與GBS顯著相關，手術可能會通過激活內分泌應激系統來改變免疫系統的平衡并導致短暫的免疫抑制，從而導致GBS的發生[10]。

3 臨床表型

3.1 經典型GBS 患者患病前多伴前驅感染事件，多為呼吸道或者消化道感染史。主要表現為急性對稱性肢體癱瘓，疾病多呈單時相、上升性進展，反射減弱或消失，可伴有感覺異常。大部分患者病情在2 w內達高峰，4 w內不再進展，于1～2 m內開始恢復。

經典型GBS分為AIDP和AMAN，二者主要根據病例特點進行分型，兩者臨床表現相似。

3.2 變異型GBS 由于變異型GBS臨床表現通常只局限于某一部位，因此學者又稱其為局限性GBS。包括AMSAN、急性泛自主神經病(acute panautonomic neuropathy，APN)、急性感覺神經病(acute sensory neuropathy，ASN)、MFS、頸-咽-臂型、Bickerstaff腦干腦炎(BBE)。

MFS是研究最多的變異型GBS疾病，1936年由Miller Fisher首先描述了MFS的三聯征，即眼外肌麻痹、共濟失調、腱反射減弱或消失。發病前可伴有前驅感染史，朱瑩等對2013年至2017年收治的MFS及GBS患者進行分析比較發現，MFS患者呼吸道感染發生率高于GBS患者(48.6%比22.8%，P<0.05)，而GBS腹瀉發生率相對MFS較高(34.1%比60.8%，P<0.05)，淺感覺異常方面，MFS組更為少見[11]。

BBE是一種非常少見的發生于腦干的免疫性疾病，主要表現為眼外肌麻痹、共濟失調、椎體束征、腱反射亢進、病理反射、意識障礙等。通常把BBE與MFS統稱為腦干腦炎[12]。綜上所述，曾有報道指出GBS臨床類型、頻率及臨床特征[13](見表1)。

表1 GBS臨床類型、頻率及臨床特征

其他罕見GBS疾病如以下幾種類型：ASN主要表現為對稱性感覺減退、疼痛或麻木、蟻行感等異樣感覺，通常無運動神經受累的表現。AMSAN以運動性及感覺性周圍神經軸索廣泛性受損為特點，主要表現為對稱性肢體無力及感覺障礙。急性泛自主性神經病亦十分罕見，可出現廣泛性交感神經和副交感神經受損的表象，伴或不伴有肢體無力或感覺異常。頸-咽-臂型主要累及頸肌、口咽肌、肩部肌肉，出現上述肌肉無力表現，雙下肢累及少見。

多顱神經炎(polycranial neuritis，PCN)是最近報道的罕見型GBS譜系疾病，僅見個案報道。主要出現眼肌及咽喉肌無力，肢體無力受累輕。雙側面部癱瘓型(bifacial paresthesias，BFP)主要為急性進展性雙側面部無力，其他顱神經及肢體不受累及，也無抗神經節苷脂IgG抗體陽性[14]。

由于GBS譜系疾病臨床表現不同，但病理特點相似，因此，Wakerly等在2014年對GBS和MFS提出了新的分類標準，這一標準將GBS分為經典型和局灶型，其中局灶型主要包括：伴有感覺異常的雙側面癱、頸-咽-臂無力等；將MFS分為不完全型和中樞神經系統型，其中不完全型包括：急性共濟失調型、急性眼外肌麻痹型，而中樞神經系統型主要是Bickerstaff腦干腦炎。雖然該分類標準包含了絕大部分GBS和MFS，但仍不包括一些非常少見的亞型，例如以多發顱神經損害為特征的PCN，就是一種非常少見的GBS譜系疾病。盡管它的臨床表現與GBS一致，但與MFS和其他GBS亞型的診斷標準卻不相符。

4 輔助檢查

4.1 腦脊液檢查 絕大部分患者會出現腦脊液蛋白細胞分離現象，即腦脊液蛋白含量升高，白細胞數多小于10×106/L，50%GBS患者在起病1 w內出現該現象，至3 w蛋白細胞分離現象可達到75%。有研究發現腦脊液蛋白含量多與髓鞘崩解產物、補體、抗體沉積有關，與臨床嚴重程度密切相關。

4.2 電生理檢查 神經電生理檢查對于GBS分型至關重要，80%GBS患者出現傳導速度減慢。AINP患者可出現運動傳導速度減慢、傳導阻滯，F波出現率減低和潛伏期異常。AMAN特征性運動神經CMAP波幅降低，提示軸索損害。AMSAN患者感覺障礙重，運動及感覺神經軸突均受損。MFS患者運動神經檢查可正常，可出現感覺神經傳導速度減慢，SNA波幅降低，電生理檢查并非診斷MFS的必需條件。通常認為傳導阻滯(CB)主要出現在AIDP患者中，但近幾年也有報道稱在AMAN出現CB。還有研究發現部分患者電生理表現隨著病程進展發生變化[15]。

4.3 血清免疫檢查 通常GBS患者可檢測到抗神經節苷脂抗體，優于IgM抗體可在體內長期存在，因此IgG抗體較IgM抗體更有意義。不同的GBS類型可能對應不同的抗體亞型，例如在AMAN型患者的體內GM1a、GM1b、GD1a、Ga1NAc-GD1a等抗體是陽性的，AMSAN型患者的體內GM1、GD1a抗體是陽性的，MFS型、BB型、頸-咽-臂型以及PCN型患者的體內均可檢測到抗GQ1b抗體，除此之外，MFS型的患者GT1a抗體是陽性的，頸-咽-臂型的患者GT1a、GD1a抗體是陽性的，PCN型的患者體內還可檢測到抗GT1a抗體，但APN和ASN型的患者體內未檢測到相應的抗體亞型，需要更加深入的研究，部分患者可檢測出CJ抗體、巨細胞病毒抗體、肺炎支原體抗體等病原體抗體。研究表明，與空腸彎曲菌感染的GBS患者相比，流感病毒感染的GBS患者的抗GQ1b血清陽性率顯著增高，而GM1和GD1a血清陽性率顯著降低，抗GQ1b和抗GT1a是流感病毒感染的GBS患者中檢測到的最多的抗糖脂抗體[7]。20世紀初，在MFS和BBE患者中發現了抗GQ1b抗體，并證明這兩種疾病屬于同一疾病譜，后來被稱為“抗GQ1b抗體綜合征”，Zhao等[16]報道抗GQ1b抗體綜合征是由空腸彎曲菌和流感嗜血桿菌感染引起的，這些細菌可誘導中樞神經系統和外周神經系統產生抗GQ1b抗體，這些抗體與位于動眼神經、滑車神經、外展神經、肌梭和腦干的GQ1b抗原結合，導致自身免疫性疾病的發生。Odaka等[17]根據不同臨床表現，將抗GQ1b抗體綜合征分為MFS、BBE、急性眼外肌麻痹、急性咽喉肌癱瘓和不同的重疊型，如MFS與GBS重疊型、BBE與GBS重疊型等。

5 診斷及鑒別診斷

5.1 診斷標準 根據2010年《中國吉蘭巴雷綜合征診治指南》，診斷GBS必要條件有以下幾點：(1)呈急性起病，常有前驅感染史，病情逐漸進展加重，2 w左右達高峰；(2)對稱性肢體、顱神經支配的肌肉無力，腱反射減弱或消失，嚴重者可累計呼吸功能；(3)伴或不伴有輕度感覺及自主神經功能異常；(4)腦脊液存在蛋白細胞分離顯像；(5)神經電生理檢查顯示周圍神經傳導速度減慢、傳導潛伏期延長、F波異常、傳導阻滯、異常波形離散，嚴重者出現軸索受損的表現；(6)病程有自限性。各型GBS有各自的特點：AIDP基本符合上述診斷標準，AMSAN則出現感覺和運動神經同時受累的表現，軸索受損明顯。AMAN突出特點為幾乎純運動神經受損，軸索損害明顯。ASN主要為感覺神經動作電位波幅下降或消失。急性泛自主神經病為主要為廣泛交感神經和副交感神經受累。MFS主要表現為眼外肌癱瘓、共濟失調和腱反射減弱或消失。

5.2 鑒別診斷 需要與以下疾病進行鑒別診斷：周期性癱瘓：急性對稱性四肢癱瘓，發病時血鉀異常及相應心電圖改變，補鉀后病情可在數小時或3～4 d恢復；急性脊髓炎：急性期可出現遲緩性癱瘓，但產出現椎體束征、橫貫性感覺障礙，常伴尿便異常；其他周圍神經病：如鉛、砷中毒引起的周圍神經病，有明確的鉛、砷接觸史，若由卟啉病引起的周圍神經病，可通過尿液經過紫外線的照射或者接觸氧氣出現卟啉而鑒別；抗GQ1b抗體綜合征：包括MFS、BBE、急性眼外肌麻痹、急性咽喉肌癱瘓和不同的重疊型，抗GQ1b抗體陽性，而經典型GBS出現感覺異常，可將二者進行鑒別；其他還應與脊髓灰質炎、白喉感染、肉毒中毒、重癥肌無力、低磷血癥等鑒別。

6 治 療

6.1 對癥支持治療 有研究表明，當患者出現以下預測因素時應當及時給予輔助呼吸治療：肺部感染、達高峰時間短、咳嗽無力、球麻痹、肌力評分低、感冒史、非丙種球蛋白治療。當患者出現3個及以上預測因素時，提示需要機械通氣可能性大。當患者出現2個及以下預測因素時，因注意加強看護[18]。有研究表明，肺活量VC對于預測行氣管插管具有價值。Chevrolet提出當VC在(15.2±3.7) ml/kg時需要進行呼吸機輔助呼吸。

顱神經受累明顯的患者可出現吞咽困難、飲水嗆咳等癥狀，為防止誤吸必要時需鼻飼置管。重癥GBS患者可出現下肢深靜脈血栓、肺栓塞、肺部感染、泌尿系統感染等，應積極處理[19]。

6.2 免疫治療

6.2.1 免疫球蛋白治療 2010年中華醫學會神經病學分會指出有條件者盡早應用IVIg[20]。指南指出對于首次應用IVIg且不再進展的患者，可嘗試第二次應用，但無充足證據支持；但對于應用IVIg后復發的患者需再次應用。目前并沒有證據表明增加IVIg劑量能夠改善預后或者加速痊愈[21]，對于輕型GBS患者或MFS患者，應用IVIg并不是一種相對安全的治療辦法，主要風險有過敏、無菌性腦膜炎、輸液過量、血栓等。Soltani等研究發現IVIg仍是治療GBS的一線治療，主要的機制包括通過抗獨特型抗體庫中和抗神經節苷脂自身抗體、減少AMAN亞型的主要致病細胞因子IL-2和IFN-g的產生、減輕膜攻擊復合體補體的激活和形成、減少促炎細胞因子的產生等[4]。

6.2.2 血漿置換 PE可清除病理性抗體和補體，它不能同時與IVIg使用或在其之后使用，會清除輸入體內的IVIg。Ye等對64例成人GBS患者進行研究發現，2 w后PE組和IVIg組治療有效率分別為96%和79%，且PE組在降低GBS患者血漿中IgG、IgA、IgM、C3、C4、纖維蛋白原和單核細胞百分率方面均明顯優于IVIg組[22]。對于重癥兒童GBS患者PE可能優于IVIg[23]。

6.2.3 其他治療 張麗等研究發現，激素治療GBS的有效率為55.88%，IVIg治療有效率為81.25%，激素加IVIg治療有效率83.33%，聯合治療有效率高，但無統計學意義，不推薦聯合使用[24]。在我國偏遠地區，由于經濟原因、醫療技術設備等因素，部分患者仍選擇激素治療。

GBS的預后相對較好，80%的GBS患者完全康復，死亡率只有5%，早期診斷可以獲得好的結果[25]，文獻曾報道Hughes評分≥3分提示預后不良[11]。盡管有很多治療方法，部分患者仍會遺留一些后遺癥，部分患者甚至死亡，死亡原因主要是呼吸衰竭、肺部并發癥、自主神經功能障礙等。

7 結 論

GBS是一組免疫相關的累及周圍神經的急性炎癥性疾病，近些年，盡管關于GBS譜系疾病的報道越來越多，但該類疾病的臨床特征存在異質性，診斷存在困難，對于該病的認識仍需進一步的探索。