腦小血管病影像總負荷與急性腦梗死靜脈溶栓遠期預后的相關性研究

馬麗芳， 王麗娟， 陳 飛， 周 莉， 唐 璐， 白 晶， 崔方圓， 韓 笑

在世界范圍內，腦卒中是人類第二大致死及致殘性疾病[1]，在我國國家衛生部2008年公布的第三次全國居民死亡原因調查顯示，腦卒中是中國人死亡原因的第一位，缺血性腦卒中是其常見類型，因高致死率及致殘率給社會帶來極大負擔[2]。重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶(rt-PA)是目前治療急性缺血性腦卒中最有效的治療藥物。雖然大多數患者病情在隨后24～72 h有所緩解，但仍有相當一部分患者溶栓治療后仍有功能障礙，哪些因素是靜脈溶栓不良預后的影響因素有待于研究。

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)作為一種全腦的慢性重大的小血管疾病，是指各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像學和病理綜合征。隨著年齡增長，CSVD疾病負擔日益嚴重，每年1700萬新發腦卒中患者，腦小血管病約占卒中25%[3]；多數CSVD患者起病隱匿，臨床表現具有異質性，患者癥狀的有無和嚴重程度取決于病灶的部位、程度及數量等，影像學表現可以作為識別CSVD的手段，主要包括：腔隙性腦梗死(Lacunar infarction，LI)、腦微出血(Cerebral microbleeds，CMB)、腦白質高信號(white matter hyperintensities，WMH)、擴大的血管周圍間隙(perivascular spaces，PVS)等。既往研究多針對某一種CSVD表現與溶栓預后的相關性研究，未綜合評估CSVD影像學總負荷與靜脈溶栓預后的相關性。本研究回顧性納入急性腦梗死靜脈溶栓的患者一般臨床資料及CSVD影像學特征，并進行90 d隨訪，旨在分析CSVD影像學總負荷與急性腦梗死靜脈溶栓患者遠期預后的相關性。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 回顧性連續收集我院2018年1月-2020年1月收治的發病4.5 h之內經重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓的急性腦梗死患者124例。

1.1.1 納入標準 (1)均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中腦梗死診斷標準[4](2)發病4.5 h內，符合靜脈溶栓的適應證，排除靜脈溶栓禁忌證，簽署知情同意后接受rt-PA靜脈溶栓患者；(3)靜脈溶栓前及靜脈溶栓后24 h行頭顱CT檢查，并在發病48 h內完成頭顱MRI影像學評估(包括頭顱MRI常規序列+DWI+SWI及MRA)。

1.1.2 排除標準 (1)有靜脈溶栓禁忌證；(2)靜脈溶栓后橋接介入治療患者；(3)有明確的非血管源性的白質病變，如多發性硬化、成人腦白質發育不良、代謝性腦病等；(4)患有嚴重的器質性疾病，如惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全等，預期生存時間<3 y；(5)既往有腦梗死病史，遺留嚴重神經功能殘疾，改良Rankin量表(mRS)評分>2分者；(6)各種原因導致90 d隨訪缺失者；(7)體內有金屬或安裝心臟起搏器等無法完成核磁檢查者。

1.2 研究方法

1.2.1 靜脈溶栓治療 入組患者均給予rt-PA(德國勃林格英格翰公司)，按照指南規定的標準劑量0.9 mg/kg，最大劑量≤90 mg，其中10%在1 min內靜脈注射，其余藥物1 h內靜脈泵入。

1.2.2 基線資料收集 收集患者的年齡、性別、既往病史(高血壓病、糖尿病、冠心病、心力衰竭、房顫、腦梗死或TIA、高脂血癥)、吸煙、飲酒、溶栓前血糖、發病至溶栓時間(OTT)、溶栓前NIHSS評分、溶栓前收縮壓(SBP)、溶栓前舒張壓(DBP)、總膽固醇(Chol)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、TOSTA分型、有無出血轉化等一般臨床資料。

1.2.3 CSVD影像學總負荷評分 患者在發病后48 h內完成頭顱MRI常規序列+DWI+SWI及MRA，由兩位影像學專家對影像進行盲評，參照2015年《中國腦小血管病診治共識》記錄以下CSVD影像指標[5]：(1)腦微出血(CMB)：CMB是核磁共振梯度回波T2加權(GRE)或磁敏感加權成像(SWI)影像學圖像上，直徑為2～10 mm的圓形或類圓形低密度信號區，周圍無水腫。(2)腦白質高信號(WMH)定義為腦白質異常信號，病變范圍可以大小不等，在T2或T2FLAIR上呈高信號，T1呈等信號或低信號。根據Fazekas量表：腦室旁高信號評分：0分：無病變；1分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分：病變呈光滑的暈圈；3分：不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。深部白質高信號評分：0 分：無病變；1分：點狀病變；2分：病變開始融合；3 分：病變大面積融合；記錄WMH評分。(3)血管周間隙(PVS)：PVS為包繞血管、沿著血管走行的充滿液體信號的間隙，直徑通常<3 mm，在T1WI、T2WI和FLAIR上與腦脊液等信號，無環形增強效應和占位效應；Semiquantitative量表[6]：0級：無擴大的PVS；1級：小于10個擴大的PVS；2級：11～20個擴大的PVS；3級：21～40個擴大的PVS；4級：大于40個擴大的PVS；(4)腔隙性腦梗死(LI)：LI為無癥狀的皮質下圓形、類圓形病灶，直徑3～20 mm，DWI呈低信號，FLAIR上有高信號環繞。

CSVD影像學總負荷評估根據Staals等[7]的評分標準：(1)LI≥1個記1分；(2)CMB≥1個記1分；(3)中-重度基底節區PVS(Semiquantitative量表2～4級)記1分；(4)深部白質高信號Fazekas量表2～3分和(或)腦室旁白質高信號Fazekas量表3分時CVSD負荷記1分；總分為4分。

1.2.4 遠期預后評估 通過電話隨訪評估患者90 d mRS評分，根據mRS評分將患者分為預后良好組(mRS：0～2分)和預后不良組(mRS：3～5分)。

1.3統計學分析

2 結 果

124例腦梗死靜脈溶栓患者遠期預后基線資料的單因素分析發現預后良好患者82例(66%)，預后不良患者42例(34%)，靜脈溶栓早期有出血轉化患者10例，其中HI-1型8例，PH-1型2例，2組出血轉化差異無統計學意義(P>0.05)，無死亡患者。2組患者基線資料比較顯示溶栓前NIHSS評分、溶栓前舒張壓水平、高密度脂蛋白膽固醇水平、既往房顫病史、既往心衰病史、既往腦梗死病史、TOSTA分型、CSVD影像總負荷兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。其余資料比較兩組間差異無統計學意義(P>0.05)(見表1、表2)。

表1 靜脈溶栓預后定性資料單因素分析

表2 靜脈溶栓預后定量資料單因素分析

多因素Logistic回歸分析結果顯示溶栓前NIHSS評分(OR=1.241，95%CI1.125～1.370，P<0.001)；高CSVD總評分(OR=2.393，95%CI1.493～3.873，P<0.001)是影響腦梗死靜脈溶栓預后的獨立危險因素；CSVD不同影像表現中WMH中重度(OR=2.560，95%CI1.158～5.662，P<0.020)和腔隙性腦梗死(OR=5.030，95%CI1.579～16.044，P<0.006)是預后的獨立危險因素(見表3)。

表3 腦梗死靜脈溶栓預后影響因素多因素Logistic回歸分析

3 討 論

Arba F 等的研究中發現CSVD評分與腦梗死靜脈溶栓患者臨床結局之間存在有意義的關聯，而WMH則是導致不良結果的驅動因素[8]。WMH作為CSVD的常見影像標志，WMH可以通過多種機制影響卒中預后。在缺血性卒中的超急性期，WMH可能會影響梗塞體積，并與梗塞面積的增大有關[9～11]；WMH也與遠端動脈閉塞后更大的皮質梗塞相關，提示灰質中微循環障礙可能導致更大的腦損傷[12]；CSVD與內皮功能障礙和血腦屏障滲漏有關，血管內皮功能障礙，特別是血管內皮生長因子參與了小血管疾病的病理過程。腦白質高信號和腔隙與血管內皮功能障礙有關，卒中后90 d，小血管疾病的特征和總負擔與內皮功能障礙有關，而在急性期則沒有關系[13]。我們的研究發現CSVD影像學表現為中重度的WMH及腔隙性腦梗死與不良預后相關，與既往的研究相符，與CSVD相關的病理生理過程最終都可能導致更大的梗死面積，再通治療后側支循環障礙導致再灌注受損，從臨床的角度來看，導致卒中后靜脈溶栓治療預后更差。

腦梗死靜脈溶栓療效除了與血管再通有關也和側支循環好壞有關，腦小血管病變后血管床阻力增加，腦血流調節功能降低，在腦梗死急性期這種調節功能障礙導致腦組織灌注進一步減少，側支循環血供障礙，導致缺血半暗帶擴大，增加不良預后風險。腔隙性腦梗死約占缺血性卒中總數的四分之一[14]，多項研究數據表明急性腔隙性梗塞對溶栓治療表現出良好的臨床反應，并且目前尚無任何理由排除此類患者接受溶栓治療[15]。但我們的研究發現影像學存在陳舊性腔隙性腦梗死患者靜脈溶栓遠期預后較差，既往存在腔隙性腦梗死可能與小血管內皮功能障礙相關[13]，小血管病作為一種全腦的慢性疾病，影像學表現常重于臨床表現，腔隙性腦梗死的存在提示小血管病變病程較長或病變嚴重，因此影像學表現(腔梗、腦白質病變等)可以在急性卒中靜脈溶栓救治中作為影響預后的不良參考因素。不足之處是我們的研究只收集了影像學腔隙性腦梗死的有無，并未對腔梗的部位及數量進行明確區分，今后的研究可進一步明確不同部位及數量腔梗病灶對于靜脈溶栓預后的影響。

也有研究發現CSVD1.5分可作為3個月時預后好壞的估計分[16]。我們的研究發現CSVD影像評分與靜脈溶栓預后之間有相關性，并且影像學表現為中重度的WMH及腔隙性腦梗死可能是導致不良結局的驅動因素，提示我們使用CSVD評分可以糾正單個影像學特征的局限性，在經過CT或MRI初步評估后，可以告知接受rt-PA治療后結果較差的風險，特別是在有兩個或更多嚴重CSVD征兆的患者中，對腦梗死靜脈溶栓預后進行更準確的預測。我們的研究局限性是樣本量較小，今后的研究有待于進一步擴大樣本量對CSVD于靜脈溶栓預后相關性來進一步驗證。